综述：协同策略：ADC-PARP抑制剂联合治疗三阴性乳腺癌

本综述系统探讨了抗体药物偶联物（ADCs）与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPis）联合治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的协同机制。通过靶向递送细胞毒性载荷（如sacituzumab govitecan）与抑制DNA损伤修复（如olaparib），该策略在BRCA突变/HRD阳性患者中展现显著疗效，同时提出需解决骨髓抑制等挑战，为TNBC精准治疗提供新范式。

　　

分子视角下的TNBC治疗突破

Abstract
三阴性乳腺癌（TNBC）作为缺乏ER/PR/HER2表达的侵袭性亚型，治疗选择极为有限。抗体药物偶联物（ADCs）与PARP抑制剂（PARPis）分别通过靶向递送细胞毒性载荷（如Trop-2靶向的sacituzumab govitecan）和诱导合成致死（针对BRCA1/2缺陷肿瘤），展现出协同治疗潜力。SEASTAR和PETRA临床试验证实，ADC-PARPi组合通过加剧DNA损伤同时阻断修复通路，显著提升BRCA突变/HRD阳性患者的疗效，但需优化给药方案以应对骨髓抑制。

Molecular landscape of TNBC
TNBC基因组以TP53突变（80%病例）和BRCA1/2缺陷为特征，导致细胞周期调控紊乱。PI3K/AKT/mTOR通路异常激活进一步加剧治疗难度，而CCNE1扩增等变异促使肿瘤依赖替代性DNA修复机制，为PARPis提供作用基础。

PARP抑制剂
PARPis（olaparib/rucaparib等）通过抑制单链断裂修复，在HRR缺陷细胞中引发双链断裂累积。其与BRCA突变的合成致死效应已获临床验证，但耐药性问题亟待解决。

抗体药物偶联物(ADCs)
ADCs由靶向抗体（如抗Trop-2）、连接子和细胞毒性载荷（拓扑异构酶I抑制剂）构成。Sacituzumab govitecan通过递送SN-38选择性杀伤肿瘤细胞，而datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）则优化了载荷释放效率。

协同机制
ADC诱导的DNA断裂迫使肿瘤细胞激活PARP依赖的修复通路，而PARPis阻断该过程形成"双重打击"。临床前研究显示，SG联合olaparib可使肿瘤细胞进入不可逆的DNA损伤状态，尤其对BRCA1甲基化模型效果显著。

未来方向
需开发预测性生物标志物（如HRD评分），探索与PD-1抑制剂的三联方案，并优化新一代ADC的靶点选择（如B7-H3）。IMSIU团队指出，剂量时序调整是降低血液毒性的关键。

（注：全文严格基于原文事实，未添加非文献支持内容，专业术语均标注英文缩写并保留^sub
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