结合TP53突变状态与拷贝数变异提升晚期高级别浆液性卵巢癌游离DNA检测效能

本研究针对高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者循环肿瘤DNA（ctDNA）检测率不足的问题，通过整合TP53靶向测序与低深度全基因组测序（sWGS）技术，探索拷贝数变异（CNA）与TP53突变联合分析的临床价值。结果显示，联合策略使ctDNA检出率从52.8%提升至62.3%，尤其在初治患者中检出率达83.3%，为HGSOC的精准监测提供了新思路。

　　

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，75%患者确诊时已届晚期。尽管现有治疗手段能使80%患者初期缓解，但75%会复发，五年生存率仅30%。当前临床依赖的CA125标志物敏感性和特异性有限，而循环肿瘤DNA（ctDNA）作为新兴生物标志物，其TP53突变检出率在化疗后显著降低，亟需开发更可靠的检测策略。

荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的研究团队开展了一项探索性回顾性队列研究，纳入53例FIGO IIB-IV期HGSOC患者（18例初治，35例新辅助化疗后），通过整合TP53靶向测序与低深度全基因组测序（sWGS）技术，利用ichorCNA算法计算肿瘤分数（ichorCNA TF），评估联合检测对ctDNA检出率的提升效果。研究论文发表于《Pathology - Research and Practice》。

关键技术包括：1）基于AmpliSeq? HD定制panel的TP53全基因靶向测序（检测下限0.1%）；2）<5x覆盖度的sWGS检测拷贝数变异；3）CT扫描评估腹膜癌指数（CT-PCI）；4）免疫组化验证p53突变状态。样本来源于医院生物样本库，所有患者均签署知情同意。

3.1 临床病理特征
队列中位年龄69岁，66%为FIGO III期。初治组CA125水平（455.5 U/ml）和CT-PCI评分（11分）显著高于化疗组（75 U/ml，6分），反映化疗后肿瘤负荷降低。

3.2 ctDNA检测指标
初治组TP53突变检出率（72.2% vs 42.9%）和ichorCNA TF中位数（5.08% vs 1.24%）均显著高于化疗组。联合检测使总体ctDNA阳性率提升9.5个百分点（p=0.063），初治组达83.3%。VAF与ichorCNA TF呈强相关（r_s
=0.800）。

3.3 临床关联性
未发现ctDNA指标与FIGO分期、残余病灶的显著关联，但全队列CA125与ichorCNA TF存在中度相关（r_s
=0.364）。

3.4 生存分析
ctDNA阳性状态、高VAF（>1%）或高ichorCNA TF（≥6.5%）均未显示与无进展生存（PFS）或总生存（OS）的显著关联。

该研究创新性地证实，整合基因组拷贝数变异分析可提升HGSOC患者ctDNA检出效能，尤其对初治患者效果显著。虽然未建立ctDNA指标与预后的直接关联，但为克服TP53突变检测的局限性提供了新思路。研究局限性包括样本量较小、缺乏纵向采样和肿瘤组织测序验证。未来需扩大队列验证ichorCNA TF的临床价值，并探索其与影像学、多组学数据的整合应用，推动HGSOC精准诊疗的发展。