NF-κB p65/PD-L1信号通路在艾滋病相关PCNSL中的激活机制：TNF-α与IFN-γ的关键作用及临床意义

本研究针对艾滋病相关原发性中枢神经系统淋巴瘤（AR-PCNSL）与免疫健全患者（IC-PCNSL）的病理差异，通过多组学分析揭示NF-κB p65/PD-L1信号通路的独特激活机制。研究发现AR-PCNSL中TNF-α和IFN-γ显著上调，驱动PD-L1高表达，而MYD88/CD79B突变罕见，为免疫治疗靶点选择提供新依据。

　　

在艾滋病（AIDS）相关肿瘤中，原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）因其高致死率备受关注。尽管高效抗逆转录病毒治疗（HAART）降低了发病率，但AR-PCNSL患者仍面临化疗耐受和预后差的困境。与免疫健全患者（IC-PCNSL）不同，AR-PCNSL具有独特的临床特征：年轻化、EB病毒（EBV）高感染率及影像学上的环形强化。更关键的是，IC-PCNSL中常见的MYD88/CD79B突变在AR-PCNSL中仅6.7%检出率，暗示两者可能存在不同的发病机制。这一差异促使北京地坛医院的研究团队深入探索AR-PCNSL的分子特征，相关成果发表于《Pathology - Research and Practice》。

研究团队采用多学科交叉方法：通过免疫组化检测56例PCNSL样本（32例AR-PCNSL/24例IC-PCNSL）的PD-L1表达和EBER原位杂交；Sanger测序分析MYD88 L265P和CD79B突变；RNA测序筛选差异基因并进行KEGG通路富集；RT-PCR定量炎症因子；Western blot验证NF-κB p65磷酸化及PD-L1蛋白表达。

病理和影像特征
AR-PCNSL患者更年轻（平均41.5岁），男性占比84.4%，血清乳酸脱氢酶（LDH）水平显著升高（p=0.037）。组织学显示62.5%存在凝固性坏死（IC-PCNSL仅16.7%），75%病例EBER阳性。影像学上，60.7% AR-PCNSL呈现环形强化（IC-PCNSL仅15.4%），且表观扩散系数（ADC）值更低（p<0.001），提示肿瘤细胞密度更高。

MYD88/CD79B突变率差异
Sanger测序显示，60% IC-PCNSL存在MYD88 L265P和CD79B共突变，而AR-PCNSL仅6.7%（p=0.005），证实两者遗传驱动机制迥异。

差异基因与通路激活
RNA测序发现AR-PCNSL中PD-L1表达显著上调，KEGG分析显示NF-κB、Toll样受体等通路富集。RT-PCR证实TNF-α和IFN-γ mRNA在AR-PCNSL中分别升高2.3倍和3.1倍（p=0.001）。Western blot显示TNF-α/IFN-γ刺激后，EBV相关淋巴瘤细胞系（EAPCL）的p-NF-κB p65和PD-L1蛋白表达增加，直接验证了该通路的激活。

这项研究首次阐明AR-PCNSL中NF-κB p65/PD-L1通路的激活不依赖MYD88/CD79B突变，而是由微环境炎症因子TNF-α/IFN-γ驱动。这一发现解释了AR-PCNSL的独特病理表现：EBV感染诱导的慢性炎症通过NF-κB促进PD-L1表达，形成免疫逃逸；同时高浓度TNF-α可能触发肿瘤坏死。临床意义上，研究为AR-PCNSL的免疫治疗提供新靶点——针对PD-L1或NF-κB的抑制剂可能比传统化疗更有效。此外，环形强化和低ADC值可作为影像学生物标志物辅助诊断。未来需通过全基因组测序（WGS）进一步解析EBV与宿主基因组的相互作用机制。