帕金森病皮下持续输注治疗：疗效与安全性的循证医学突破

本期推荐：针对帕金森病(PD)患者运动波动难题，研究者系统综述了皮下(SC)持续输注阿扑吗啡和左旋多巴制剂的临床证据。TOLEDO试验首次证实阿扑吗啡SC输注可显著减少OFF期并延长无致残性异动症的ON期；新型foslevodopa/foscarbidopa作为首个获批SC左旋多巴制剂展现出同等疗效。该研究为优化PD个体化治疗方案提供了重要循证依据。

　　

帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失。尽管口服左旋多巴(L-dopa)仍是金标准治疗，但长期使用后约50%患者会在5年内出现运动波动(motor fluctuations)和异动症(dyskinesia)，这种"开关现象"使患者频繁在活动自如的"ON期"和僵直无力的"OFF期"之间切换。传统解决方案如肠内凝胶输注虽有效，但需要经皮胃造瘘术，存在感染风险且影响生活质量。

在此背景下，奥地利维也纳医科大学的Regina Katzenschlager与瑞典哥德堡大学的Filip Bergquist合作，在《Parkinsonism & Related Disorders》发表系统综述，全面评估了皮下持续输注(continuous subcutaneous infusion, CSII)这一微创治疗策略的循证医学证据。研究聚焦两种主要治疗手段：已临床应用数十年的多巴胺受体激动剂阿扑吗啡(apomorphine)，以及新近获批的磷酸化左旋多巴前药foslevodopa。

关键技术方法包括：1)系统分析阿扑药效学的TOLEDO随机对照试验(RCT)数据；2)评估foslevodopa/foscarbidopa的3期临床试验结果；3)整合长期开放标签研究数据以观察神经精神不良反应发生率；4)比较SC与肠内输注的药代动力学差异。研究对象涵盖欧美多中心登记的PD伴运动波动患者队列。

【Apomorphine infusion】
通过分析12项观察性研究数据发现，阿扑吗啡SC输注可使每日OFF期减少4-6小时，这一结果在TOLEDO试验中得到验证——与安慰剂组相比，治疗组OFF期减少2.5小时/天(p<0.001)。其独特优势在于D₁
/D₂
受体选择性激动特性，使冲动控制障碍(ICDs)发生率仅6-8%，显著低于口服多巴胺能药物。

【Subcutaneous levodopa infusions】
foslevodopa通过磷酸酯化改造提升水溶性，3期试验显示其改善运动波动的幅度与阿扑吗啡相当。值得注意的是，ND0612(另一种SC左旋多巴/卡比多巴制剂)的临床试验证实，即使未完全稳定血药浓度，仍可获得显著临床获益。

【Summary】
研究得出三项关键结论：1)所有SC制剂均能减少约60%的OFF期，疗效与肠内输注相当；2)阿扑吗啡的神经精神安全性更优，而foslevodopa可实现24小时持续给药；3)皮肤结节发生率在各类SC治疗中达15-30%，但均属可逆性不良反应。

该研究的突破性意义在于：首次通过循证医学证实SC输注可作为PD二线治疗的优选方案。特别是提出"不完全稳定的多巴胺能刺激仍可改善症状"的新观点，挑战了传统治疗范式。作者建议在口服药物失效早期即考虑SC治疗，而非作为最后选择。这些发现为2023年国际运动障碍学会(MDS)治疗指南的更新提供了关键证据。