外周尼古丁通过中枢厌食肽nesfatin-1/NucB2抑制成年雄性大鼠摄食的急性效应研究

本研究针对尼古丁抑制摄食行为的中枢机制这一未解问题，通过动物实验首次揭示了外周尼古丁通过激活下丘脑和脑干区域nesfatin-1/NucB2神经元抑制摄食的新通路。研究人员采用腹腔注射尼古丁(0.5 mg/kg)的急性干预模型，结合双标免疫组化和脑室注射反义RNA技术，发现nesfatin-1/NucB2神经元在SON、PVN、VTA等核团显著表达Fos蛋白，且反义RNA预处理可部分逆转尼古丁的厌食效应。该发现为理解吸烟相关的食欲调控提供了重要神经肽机制，发表于《Peptides》。

　　

吸烟与体重控制的关联一直是公共卫生领域的热点问题，虽然已知尼古丁具有抑制食欲的作用，但其具体的中枢神经机制仍不明确。尤其令人困惑的是，这种生物碱如何将外周信号转化为中枢的摄食调控指令？近年发现的厌食肽nesfatin-1（源自核结合蛋白2/NucB2）在多种生理状态下表现出强大的摄食抑制作用，但其是否参与尼古丁的厌食效应尚属空白。

日本大学的研究团队在《Peptides》发表的研究为此提供了突破性答案。通过系统研究成年雄性Wistar大鼠，首次证实外周尼古丁通过激活中枢nesfatin-1/NucB2神经元网络实现急性厌食效应。研究采用三重技术路线：行为学监测显示腹腔注射尼古丁(0.5 mg/kg)可特异性抑制24小时禁食大鼠的摄食量（非饮水量）；免疫荧光双标技术揭示90分钟后下丘脑SON、PVN、ARC及脑干VTA、DR等13个核团中nesfatin-1/NucB2与神经元激活标志物Fos共定位；而侧脑室注射nesfatin-1反义RNA(8 μg)可显著减弱尼古丁的摄食抑制效应。

关键技术方法包括：24小时禁食模型建立、腹腔注射尼古丁急性干预、立体定位脑室导管植入、双标免疫组化（Fos与nesfatin-1共染）、磷酸硫代反义RNA基因沉默技术。实验动物为200g雄性Wistar大鼠，所有操作遵循日本生理学会动物实验指南。

3.1 腹腔注射尼古丁对摄食和饮水的影响
数据显示尼古丁组在给药后0.5-1.5小时累积摄食量显著低于对照组，而饮水量无差异。这证实尼古丁的急性厌食效应具有时间特异性且不干扰体液平衡。

3.2 nesfatin-1/NucB2-ir神经元与Fos-ir在 hypothalamus和brainstem的分布
镍增强DAB染色显示，尼古丁组SON中nesfatin-1/NucB2-ir（紫罗兰色胞质）与Fos-ir（棕褐色核）共定位神经元（黑色箭头）数量显著增加。定量分析发现CeA、SON、PVN、VTA等11个核团共定位率显著升高，而OVLT、MnPO等3个核团无变化，提示尼古丁选择性激活特定神经环路。

3.3 nesfatin-1/NucB2反义RNA预处理对尼古丁效应的调节
反义RNA组在0.5-1小时摄食量显著高于错义RNA+尼古丁组，但未完全恢复至基线，表明nesfatin-1/NucB2仅部分介导尼古丁效应。这种不完全逆转提示存在其他并行通路如POMC/CART神经元参与。

讨论部分指出，该研究首次建立"外周尼古丁-中枢nesfatin-1"的神经肽调控轴：1）尼古丁通过nACh受体激活CeA应激回路和VTA多巴胺奖赏系统；2）在自主神经调控中枢（NTS/VLM）和呕吐中枢（AP）引发反应；3）与已知的CRF、oxytocin等厌食通路形成互补。特别值得注意的是，SON中vasopressin神经元与nesfatin-1的交互可能解释尼古丁既抑制食欲又不影响饮水的特性。

研究局限性包括仅使用雄性动物、未评估慢性暴露效应、未检测运动活性等行为参数。但这一发现为理解吸烟者体重变化提供了新视角，尤其对被动吸烟儿童可能存在的nesfatin-1通路干扰具有警示意义。未来研究需明确nesfatin-1受体身份，并探索其与NPY/AgRP等经典食欲通路的交叉对话。