垂体腺苷酸环化酶激活肽通过抑制Sp1/AQP1通路缓解脓毒症相关急性肺损伤

本研究针对脓毒症相关急性肺损伤（ALI）的高死亡率及治疗瓶颈，探究了垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）通过调控特异性蛋白1（Sp1）/水通道蛋白1（AQP1）通路发挥治疗作用的机制。研究人员通过小鼠模型和分子实验证实，PACAP能显著减轻肺组织损伤、氧化应激和炎症反应，并首次揭示Sp1/AQP1是PACAP保护效应的关键靶点。该研究为脓毒症ALI提供了多靶点干预新策略，具有重要临床转化价值。

　　

脓毒症引发的急性肺损伤（ALI）是重症监护病房死亡的主因之一，其特征是失控的炎症风暴、氧化应激和肺泡-毛细血管屏障崩溃。尽管医疗技术不断进步，但脓毒症ALI患者28天死亡率仍高达40%以上。现有治疗多针对单一病理环节，难以遏制疾病进展。在此背景下，湖北科技学院附属第一医院的研究团队聚焦于具有多效保护作用的垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP），系统揭示了其对脓毒症ALI的干预机制，相关成果发表于《Peptides》。

研究采用盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的小鼠脓毒症ALI模型，结合分子生物学、组织病理学和细胞实验技术。通过ELISA检测血清PACAP水平，qPCR和Western blot分析基因表达，MTT法评估细胞毒性，并构建Sp1过表达模型验证通路机制。

PACAP/PAC1R信号在脓毒症ALI中的功能失调
研究发现脓毒症小鼠血清PACAP水平较对照组下降41.2%（103.8±11.25 vs 176.5±16.86 pg/mL），肺组织PAC1受体（PAC1R）表达量降低约50%，提示内源性保护通路受损。

PACAP的治疗效应
干预组显示：肺组织损伤评分降低62%，氧化应激标志物MDA减少45%，SOD活性提升1.8倍；中性粒细胞浸润减少54%，IL-6和TNF-α水平下降60-65%。分子机制上，PACAP使AQP1和Sp1表达分别下调58%和47%。

Sp1/AQP1通路验证
Sp1过表达完全逆转PACAP对AQP1的抑制作用，证实该通路是PACAP作用的核心靶点。体外实验显示PACAP在治疗浓度（10^-8
M）下对RAW 264.7巨噬细胞存活率无影响。

讨论与结论
该研究首次阐明PACAP通过三重机制对抗脓毒症ALI：1）抑制Sp1介导的AQP1过表达，减轻肺泡水肿；2）阻断Sp1驱动的炎症因子（TNF-α/IL-6）产生；3）提升抗氧化酶活性。相较于传统单靶点药物，PACAP能同步调控炎症、氧化和屏障功能，其作用的Sp1/AQP1轴为ALI治疗提供了全新干预靶点。尽管存在药物递送等挑战，该研究为开发基于PACAP的多效治疗策略奠定了理论基础。

（注：所有数据及结论均源自原文，作者包括Liu Yang、Yufeng Li等，实验方案经湖北科技学院附属第一医院伦理委员会批准。）