综述：肽类治疗药物的现状与未来机遇——聚焦鼻-脑递送途径☆

这篇综述系统阐述了肽类药物的多样性（靶向GPCRs、病原体等）、临床优势（高特异性、低免疫原性）及挑战（代谢稳定性差、口服生物利用度低），重点探讨了鼻-脑递送（IN）这一突破性给药途径如何绕过血脑屏障（BBB）实现中枢神经系统（CNS）靶向治疗，为代谢疾病、遗传病等创新疗法提供新思路。

　　

肽类治疗药物的多样性

肽类药物已成为治疗领域的重要力量，过去十年有超过40种肽类药物获批，涵盖从G蛋白偶联受体（GPCRs）到病原体的广泛靶点。这些分子巧妙填补了小分子药物和生物制剂（如抗体）之间的空白，其结构多样性通过骨架修饰、环化和稳定基团添加得以增强。值得注意的是，首个肽类药物源于天然生物活性结构，而现代药物设计已转向深度优化序列。

优势与挑战并存

肽类药物的高亲和力、低免疫原性和优异组织穿透性使其成为理想治疗剂，尤其擅长阻断蛋白质-蛋白质相互作用。然而，化学不稳定性（如含硫氨基酸氧化）和酶解风险（如二肽基肽酶IV/DPP-4切割）构成主要障碍。创新策略如聚乙二醇（PEG）修饰可显著延长半衰期，但口服给药仍面临胃肠道渗透难题。

稳定性突破技术

理解降解机制是稳定化关键：甲硫氨酸易氧化，天冬酰胺易水解。通过N-甲基化、非天然氨基酸替换或糖基化等修饰，可显著提升稳定性。引人注目的是，白蛋白结合技术使某些肽类血循环时间延长至数天，为长效制剂开发铺平道路。

创新给药途径探索

除传统注射途径外，鼻腔给药展现出独特优势。这种非侵入方式不仅实现全身吸收，更能通过嗅神经通路直接将药物递送至脑部。临床已证实其规避血脑屏障（BBB）的能力，但具体转运机制仍需阐明。尤其对于阿尔茨海默病等CNS疾病，该途径可避免全身暴露导致的副作用。

鼻-脑递送的科学突破

鼻腔黏膜丰富的血管和淋巴管为药物吸收提供理想环境。实验数据显示，粒径<20nm的纳米载体可高效穿越鼻上皮，而表面电荷调控能进一步优化脑靶向效率。值得注意的是，某些肽类通过主动转运机制进入CNS，这为理性设计鼻用制剂提供了分子基础。

未来展望

随着结构优化技术和新型递送系统的协同发展，肽类药物有望在神经退行性疾病、糖尿病等复杂疾病领域实现革命性突破。特别是将计算机辅助设计（如AlphaFold预测）与鼻-脑递送技术结合，可能开启精准医疗新纪元。当前需要建立标准化评估体系，以加速这类"智能分子"的临床转化。