综述：Oxyntomodulin的过去、现在与未来

这篇综述系统回顾了Oxyntomodulin（OXM）的发现历程、生理功能及其在代谢疾病治疗中的潜力，重点探讨了其双重受体（GLP-1R/GCGR）特性如何启发新型胰高血糖素-GLP-1（GLP-1R/GCGR）共激动剂的开发，为肥胖、2型糖尿病（T2DM）和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）提供了创新疗法。

　　

Oxyntomodulin的过去、现在与未来

1. Oxyntomodulin的生理学

Oxyntomodulin（OXM）是一种由肠道L细胞分泌的37肽，包含完整胰高血糖素序列，最初因抑制胃酸分泌的活性被Dominique Bataille命名。其通过双重作用于胰高血糖素受体（GCGR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R），但亲和力较弱（GCGR活性仅为胰高血糖素的2%，GLP-1R活性为GLP-1的1/50-1/100）。早期研究发现，OXM可抑制食欲、减少摄食并增加能量消耗，这一特性在人类试验中得到验证：皮下注射OXM（3.0 pmol/kg·min）4周后体重下降2.3 kg，同时伴随能量代谢改善。

OXM的分泌受餐后刺激，但血浆浓度极低（1-20 pmol/L），且与glicentin（其前体）共存，导致检测困难。色谱分析显示，OXM仅占“肠胰高血糖素”免疫活性的三分之一，其生理意义长期存疑。然而，中枢神经系统（如PVN核团）的OXM-GLP-1R通路被证实介导了其厌食效应，为后续药物开发奠定基础。

2. 胰高血糖素-GLP-1共激动剂的崛起

OXM的双重受体特性启发了新一代共激动剂的设计。例如，Pegylated OXM类似物（如DualAG）在动物模型中展现出协同减重效果：通过增强GLP-1R介导的胰岛素分泌与GCGR驱动的肝脂代谢（抑制脂肪生成、促进脂肪酸氧化），同时改善肝脏脂肪变性（部分试验中肝脂减少80%）。

然而，平衡两种受体活性是关键挑战。过度偏向GCGR会引发高血糖和氨基酸代谢紊乱（如尿素循环加速），而GLP-1R优势可能导致胃肠道副作用（恶心、呕吐）和心动过速。例如，诺和诺德的NN1177因严重不良反应（心率>115 bpm、炎症标志物升高）终止开发，而Survodutide（Zealand/Boehringer-Ingelheim）和Mazdutide（Innovent/Lilly）通过优化活性比例，在临床试验中实现14%-24%的减重和显著肝脂改善。

3. 临床前景与挑战

目前进展最快的共激动剂（如Retatrutide，三重GIP/GLP-1/GCGR激动剂）在48周内减重达24.2%，但16%受试者因胃肠道反应退出。其核心优势在于对MASLD的疗效——肝脂下降82%，远超现有GLP-1单药（如Semaglutide）。然而，GCGR激活导致的瘦体重流失和氨基酸代谢扰动仍需关注，可能需要蛋白质补充干预。

未来，共激动剂的成功将取决于精准调控受体活性比例，以最大化代谢获益（减重、肝脂改善）并最小化副作用（恶心、心动过速）。OXM的故事证明，从生理现象到药物转化，需兼顾科学严谨与临床需求——这一理念正推动代谢治疗进入全新阶段。