综述：含戊二酰亚胺聚酮类化合物的研究进展：结构、生物活性及其生物合成

这篇综述系统总结了含戊二酰亚胺聚酮类化合物（GPs）的结构多样性、生物活性及生物合成机制，重点阐述了其通过trans-AT PKS（非典型I型聚酮合酶）途径构建核心骨架的独特机制，以及作为抗肿瘤、抗真菌和抗病毒先导化合物的潜力，为深入挖掘这类天然产物的药物价值提供了重要参考。

　　

含戊二酰亚胺聚酮类化合物的研究进展

结构与分类
含戊二酰亚胺聚酮类化合物（GPs）是一类具有六元戊二酰亚胺环（2,6-哌啶二酮）核心结构的天然产物，根据侧链特征可分为五类：

1. 环己酰亚胺类：以首个发现的环己酰亚胺（CHX, 1）为代表，具有3,5-二甲基-2-氧代环己基侧链，包括20余种氧化、糖基化或开环衍生物；
2. 线性侧链类：如链霉戊二酰亚胺（23）和9-甲基链霉戊二酰亚胺（24），含不饱和聚酮链；
3. 大环内酯类：包括迁移抑制素（MGS, 43）和乳胞素（LTM, 47），侧链含12-14元内酯环；
4. 呋喃/吡喃环类：如链霉戊二酰亚胺A-G（53-59），侧链含杂环结构；
5. 植物/共生微生物来源类：如芝麻酰亚胺A（60）及其衍生物，可能由植物共生菌产生。

生物活性
GPs通过戊二酰亚胺环模拟尿嘧啶结构，增强细胞膜穿透性，表现出多重生物活性：

• 抗肿瘤：CHX（1）和链霉戊二酰亚胺（13,16）通过抑制核糖体60S亚基阻断蛋白质合成（IC₅₀
  达0.05 μM）；MGS（43）及其类似物通过靶向细胞骨架蛋白fascin抑制肿瘤迁移（nM级活性）；
• 抗真菌：CHX对植物病原真菌高效，链霉戊二酰亚胺（23）对酿酒酵母MIC低至1 μM；
• 抗病毒：CHX抑制HIV-1和流感病毒复制，9-甲基链霉戊二酰亚胺（24）通过诱导干扰素发挥抗病毒作用；
• 抗炎：S632C（29）通过抑制GSK-3β/ASK1-p38通路降低TNF-α和IL-6表达。

生物合成机制
GPs由trans-AT PKS途径合成，其特点包括：

1. 模块化缺失AT域：由离散的AT域（如MgsH/LtmH）跨模块提供酰基底物；
2. 戊二酰亚胺环形成：由ACP-AMT-KS-B域协作完成，其中B域促进迈克尔加成形成δ-内酯；
3. 后修饰多样性：如MGS途径中MgsK催化C8羟基化，LTM途径中DH域变异导致C17羟基化。

未来展望
通过基因组挖掘和组合生物合成策略，可定向改造GPs结构，优化其抗菌谱或抗肿瘤活性。例如，gladiofungin（34）的丁烯内酯侧链工程为增强抗炎活性提供了新思路。此外，开发靶向fascin的MGS类似物或将成为抗转移药物研发的重要方向。

结论
GPs的结构复杂性和生物活性多样性使其成为药物开发的优质资源，其独特的trans-AT PKS生物合成机制为合成生物学研究提供了理想模型。随着分析技术和基因编辑工具的进步，这类天然产物的临床转化潜力将进一步释放。