天然产物高通量表型筛选揭示破坏蚊虫活动、发育及5-羟色胺信号通路的生物活性物质

为解决蚊虫对现有杀虫剂普遍产生抗药性、作用模式(MoA)单一的问题，研究人员通过高通量表型筛选3680种天然产物(NPs)，发现5种具有杀幼虫活性的化合物（如aureothin LC50 31.1 μM）及140种影响幼虫色素沉着和形态的代谢物，结合德国小蠊神经电生理实验，揭示了新型GPCR靶点（如5-HT受体）在蚊虫防控中的潜力，为开发抗性治理策略提供新思路。

　　

蚊媒传染病如登革热、疟疾威胁全球半数人口，但现有杀虫剂因作用靶点单一（仅5种分子作用模式）和抗药性蔓延面临失效危机。天然产物(NPs)因其结构多样性和潜在独特作用机制，成为新型杀虫剂开发的突破口。普渡大学研究团队通过创新性高通量表型筛选技术，从3680种天然产物中挖掘出能破坏蚊虫神经信号和发育的关键活性物质，为抗药性治理提供了革命性解决方案。

研究采用德国小蠊(Blattella germanica)神经索电生理记录技术（ suction electrode technique）评估化合物对中枢神经系统(CNS)的影响，结合黄热蚊(Aedes aegypti)幼虫表型分析，建立多层级筛选体系。通过结构活性关系分析，重点解析了萜类、黄酮等植物代谢物的构效特征。

High-content larval phenotypic screen of the MEGx and NATx collections
筛选发现5种致死性化合物：鱼藤酮(rotenone)、6-羟基苏门答腊酚、aureothin及两种未表征物质NP-3/-5。其中aureothin展现最强杀幼虫活性（24小时LC₅₀
31.1 μM），电生理实验证实其神经抑制效应。

High-content larval phenotypic screen of the MEGx and NATx collections
140种植物代谢物（80%为萜类/黄酮/苯丙素类）可显著改变幼虫体色和形态结构，30%存在糖基化修饰，提示这些结构特征可能影响生物活性。

Conclusions
研究首次系统验证天然产物库在蚊虫防控中的应用价值：①发现aureothin等新型神经抑制剂，其作用机制不同于常规杀虫剂；②揭示5-HT受体等GPCR靶点在蚊虫特异性调控中的重要性；③建立"表型-电生理-结构"三位一体的药物发现范式。特别值得注意的是，麦角碱(metergoline)虽未显示直接神经电生理效应，但通过分子建模推测其可能通过变构调节5-HT_1/2/7
受体亚型干扰蚊虫血清素信号通路。

该研究发表于《Pesticide Biochemistry and Physiology》，不仅为开发抗药性蚊虫防控技术提供了全新候选化合物，更重要的是建立了天然产物作用机制解析的新范式。通过聚焦GPCR等未被充分开发的靶点，为下一代杀虫剂设计提供了理论框架，对全球蚊媒传染病防控战略具有深远意义。