综述：靶向内质网蛋白质稳态在肝纤维化中的作用：从信号机制到治疗机会

这篇综述系统阐述了内质网应激（ER stress）在肝纤维化中的关键作用，聚焦未折叠蛋白反应（UPR）、内质网相关降解（ERAD）和自噬等通路，揭示了其通过调控肝细胞、肝星状细胞（HSCs）和库普弗细胞（KCs）的病理机制，并探讨了靶向ER应激的小分子药物和天然化合物的治疗潜力。

　　

内质网应激与肝纤维化的病理关联

肝纤维化是慢性肝病的共同终末途径，其特征是细胞外基质（ECM）过度沉积和持续性炎症。近年研究表明，内质网（ER）应激通过破坏细胞稳态和激活病理信号通路，在肝纤维化发生发展中发挥核心作用。内质网作为蛋白质合成、折叠和脂质代谢的关键场所，其稳态失衡会触发未折叠蛋白反应（UPR）的三条主要通路：IRE1α、PERK和ATF6。

肝细胞中的ER应激恶性循环

在肝细胞中，脂质过载与ER应激形成正反馈循环。饱和脂肪酸（SFAs）通过改变膜流动性及钙稳态直接激活UPR，而ER应激又通过XBP1-SREBP1c轴促进脂质合成，抑制脂肪酸氧化（通过CHOP下调PPARα），最终导致代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）向纤维化进展。值得注意的是，ER应激诱导的铁死亡（ferroptosis）通过Gα-12/ROCK1/ALOX12和Gα-12/miR-125a/NEMO双通路加剧肝细胞损伤，而ATF4通过调控SLC7A11（xCT）和CTH维持GSH-GPX4轴功能发挥保护作用。

肝星状细胞的激活机制

静息态HSCs储存的维生素A脂滴在激活过程中耗竭，转化为分泌胶原的肌成纤维细胞。ER应激通过ATF6-TXNDC5轴激活JNK/STAT3通路促进HSCs增殖，而IRE1α-XBP1通路通过调控TANGO1增强I型胶原分泌。特别的是，自噬与ER应激协同作用：ATG7缺失会抑制XBP1介导的胶原表达，而HSP47缺失导致未成熟胶原堆积并引发ER应激依赖性HSCs凋亡。

库普弗细胞的炎症调控

肝脏驻留巨噬细胞——库普弗细胞的ER应激通过IRE1α-NLRP3炎症小体轴促进IL-1β、TNF-α等促炎因子释放，而TREM-1受体通过增强ER应激信号进一步放大炎症反应。有趣的是，ER应激也可通过TNF-R1–caspase 8途径促进HSCs凋亡，展现其在纤维化消退中的双重角色。

靶向治疗策略

针对UPR通路的调控成为治疗新方向：

• IRE1α抑制剂：如KIRA6和4μ8c通过阻断XBP1剪接减轻纤维化
• PERK调节剂：GSK2656157抑制eIF2α磷酸化，而ISRIB恢复蛋白翻译
• 天然化合物：白藜芦醇和黄芩苷通过抗氧化和抗炎作用缓解ER应激
• 化学伴侣：4-苯基丁酸（4-PBA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）改善蛋白质折叠

挑战与展望

尽管临床前研究显示靶向ER应激可逆转早期肝纤维化，但需解决两大难题：一是UPR通路在器官间的功能异质性，二是长期抑制可能影响生理性蛋白稳态。未来研究需结合单细胞测序和空间转录组技术，开发细胞类型特异性的精准调控策略。