综述：组蛋白乙酰化关键酶HAT、HDAC和BET蛋白在神经病理性疼痛中的作用：药物靶点选择

本文系统综述了组蛋白乙酰化关键酶HAT（组蛋白乙酰转移酶）、HDAC（组蛋白去乙酰化酶）和BET蛋白在神经病理性疼痛中的分子机制，揭示了它们通过调控离子通道、炎症因子和胶质细胞活化等途径参与疼痛发生发展的过程，为开发靶向表观遗传调控的镇痛药物提供了新思路。

　　

引言

神经病理性疼痛被定义为"由躯体感觉系统损伤或疾病引起的疼痛"，其特征包括痛觉过敏、异常疼痛或自发性疼痛。尽管外周和中枢敏化被广泛接受为解释机制，但其具体机制仍不明确。近年来，表观遗传调控尤其是组蛋白乙酰化修饰在神经病理性疼痛中的作用日益受到关注。组蛋白乙酰化/去乙酰化是指在HAT/HDAC作用下，组蛋白赖氨酸残基上乙酰基的添加/去除，并由BET蛋白读取，进而影响基因转录。

组蛋白乙酰化概述

组蛋白乙酰化是目前研究最为广泛和深入的表观遗传机制之一，与癌症和神经退行性疾病等多种疾病的发生发展相关。组蛋白乙酰化主要发生在从核小体延伸出的组蛋白分子氨基末端的赖氨酸残基上。HAT可分为A类HAT和B类HAT，根据其来源和功能进一步分为MYST家族、GNAT家族、p300/CBP家族等。HDAC则根据DNA序列相似性和功能特征分为18种不同类型，可分为I类、IIa类、IIb类、III类（sirtuins）和IV类。BET蛋白家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，均属于溴结构域（BRD）家族的V亚家族。

HAT与神经病理性疼痛

在部分坐骨神经结扎（PSNL）模型中，受损坐骨神经中中性粒细胞和巨噬细胞聚集处，趋化因子巨噬细胞炎症蛋白2（MIP-2）及其受体CXCR2启动子区域的组蛋白H3乙酰化程度增加，导致MIP-2和CXCR2表达上调。HAT抑制剂anacardic acid可抑制这些蛋白的上调，表明组蛋白乙酰化在这些过程中起关键作用。在慢性压迫性损伤（CCI）模型中，脊髓背角中环氧合酶-2（COX-2）过表达和HAT p300上调，鞘内给予靶向p300的siRNA可降低COX-2表达，缓解神经损伤诱导的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏。

HDAC与神经病理性疼痛

HDAC广泛分布于背根神经节和脊髓的神经元和非神经元细胞中，通过组蛋白和非组蛋白的去乙酰化调节基因表达。在PSNL模型中，神经元限制性沉默因子NRSF能够通过HDAC介导的机制抑制μ-阿片受体（MOR）基因在DRG神经元中的表达，导致外周吗啡镇痛作用丧失。HDAC抑制剂曲古抑菌素A（TSA）可通过抑制H3蛋白的去乙酰化，恢复CCI模型中MOP受体的下调及吗啡镇痛作用。在化疗诱导的疼痛性神经病变中，脊髓背角中HDAC2和转录因子YY1上调导致兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2）、囊泡-谷氨酸转运体2（VGLUT2）和突触素级联失调，在紫杉醇诱导的神经病理性疼痛发展中起关键作用。

BET蛋白与神经病理性疼痛

在脊髓损伤（SCI）模型中，BET抑制剂JQ1可降低TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子水平，增加IL-4、IL-10和IL-13等抗炎细胞因子表达，长期应用可降低小胶质细胞和巨噬细胞的反应性，发挥神经保护作用。在SNI模型中，JQ1改变了钠通道亚基SCN3A和SCN9A、钾通道亚基KCNA1、KCNQ2和KCNQ3等的表达，影响神经元兴奋性，同时降低DRG中TNF、TNFR2和IL-6表达，增强IL-4和IL-10表达，减轻神经炎症反应。

结论与展望

神经病理性疼痛主要分为中枢性和外周性两种亚型，组蛋白乙酰化在不同亚型中表现出差异。目前针对HAT、HDAC和BET蛋白的研究主要集中在动物模型上，临床转化面临挑战。HDAC抑制剂的研究重点正转向双靶点或多靶点抑制剂及高选择性抑制剂，而HAT抑制剂和BET蛋白抑制剂大多仍处于临床试验阶段。新兴的PROTAC和纳米颗粒等药物递送技术有望解决现有抑制剂细胞渗透性差、代谢不稳定等问题。未来需要开发表观遗传生物标志物，为不同神经病理性疼痛亚型制定个体化治疗方案。