基于网络药理学的夹竹桃根植物成分毒性机制研究：分子对接与分子动力学分析揭示PTGS2和MAPK1的关键调控作用

为解决传统中药夹竹桃(Nerium indicum)中强心苷类成分的治疗应用与毒性风险平衡问题，研究人员通过系统生物学方法开展网络药理学研究，结合分子对接和100 ns分子动力学模拟，发现oleandrin等成分通过靶向PTGS2(-8.5 kcal/mol)和MAPK1(-9.2 kcal/mol)调控NF-κB、TNF等信号通路，揭示其介导心脏/肝脏毒性的分子机制，为中药安全应用提供理论依据。

　　

夹竹桃作为传统中药在治疗心脏病和炎症中具有悠久历史，但其含有的强心苷类成分如oleandrin（夹竹桃苷）却是一把"双刃剑"——既能增强心肌收缩力，又可能引发致命的心律失常。更棘手的是，这种植物被列入印度《药品和化妆品法案》E1附表14种有毒药用植物名单，其毒性涉及心血管、肝脏和神经系统，临床表现包括呕吐、心动过缓甚至心肌坏死。尽管中医通过炮制减毒等方法尝试平衡其疗效与毒性，但科学界对其毒性分子机制的认识仍存在空白。

为破解这一难题，研究人员采用多学科交叉的研究策略，通过计算机模拟技术系统分析夹竹桃根中19种植物成分的毒性特征。研究首先从IMPPAT数据库获取植物成分信息，运用Molsoft和PreADMET等平台预测化合物的类药性、LD₅₀
和血脑屏障穿透性；接着通过SwissTargetPrediction和GeneCards筛选毒性相关靶点；利用STRING数据库进行基因本体(GO)和KEGG通路富集分析；最后采用分子对接和分子动力学(MD)模拟研究核心靶点的相互作用机制。

药物特性与毒性预测结果显示，夹竹桃根成分呈现显著毒性梯度：odoroside A/B和oleandrin的LD₅₀
低至5-52 mg/kg，属于剧毒物质；而neridienone B等成分LD₅₀
达4000 mg/kg相对安全。值得注意的是，oleandrin虽具有强效心脏毒性，但其血脑屏障穿透性(log BB=-1.011)较差，提示神经毒性风险较低。

网络药理学分析鉴定出143个共同靶点，其中PTGS2和MAPK1被确认为关键调控节点。GO分析显示这些靶点显著富集于"β淀粉样蛋白反应""氧化应激反应"等生物过程，提示其可能参与神经退行性和心血管病变。KEGG通路分析进一步揭示，这些靶点密集分布在NF-κB、TNF、VEGF和PI3K-Akt等与炎症和细胞应激密切相关的信号通路上。

分子对接研究发现，oleandrin与PTGS2的结合能达-9.3 kcal/mol，形成Ser579/Ser581氢键网络；与MAPK1结合能-9.0 kcal/mol，涉及Ala33/Ser151等关键残基。100 ns分子动力学模拟证实，oleandrin-PTGS2复合物的均方根偏差(RMSD)在20 ns后稳定在2?以内，结合自由能(MM-GBSA)计算显示MAPK1结合能(-151.04 kcal/mol)显著强于PTGS2(-47.16 kcal/mol)，主要贡献来自范德华力(-123.51 kcal/mol)和疏水作用(-37.07 kcal/mol)。主成分分析(PCA)和动态交叉相关矩阵(DCCM)进一步揭示，oleandrin使PTGS2形成三个明显的低能构象盆地，而对MAPK1则诱导更动态的构象变化。

这些发现从原子水平阐释了夹竹桃毒性的分子基础：其活性成分通过双重机制发挥毒性作用——既作为Na⁺
/K⁺
-ATP酶抑制剂直接破坏心肌电生理，又通过PTGS2/MAPK1介导的炎症和应激反应通路引发多器官损伤。研究特别指出，oleandrin对MAPK1的特异性强结合可能干扰细胞增殖和分化信号，这为解释其致癌风险提供了新视角。

该研究的创新性在于首次系统整合网络药理学与分子模拟技术，绘制出夹竹桃毒性成分的"靶点-通路"全景图谱。不仅验证了传统认知的强心苷毒性机制，还发现NF-κB等新型调控靶点，为中药毒性预测和减毒策略开发提供了可量化的分子指标。鉴于夹竹桃在传统医学中的广泛应用，这些发现对指导临床合理用药、开发解毒方案具有重要实践价值。未来研究需在动物模型中验证这些计算预测，并探索炮制工艺对毒性成分构效关系的影响。