综述：揭示重楼皂苷在神经保护中的作用：药理学视角

这篇综述系统阐述了重楼皂苷（Polyphyllins）的多靶点神经保护机制，重点解析其通过调控KEAP1-NRF2、PINK1-Parkin、cGAS-STING等通路发挥抗炎、抗氧化及自噬调节作用，为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病（NDs）提供新型治疗策略，同时探讨纳米载体技术突破其血脑屏障（BBB）渗透性瓶颈的转化前景。

　　

引言

神经退行性疾病（NDs）如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的核心病理特征包括蛋白错误折叠、线粒体功能障碍和慢性神经炎症。传统中药重楼（Paris polyphylla）的主要活性成分重楼皂苷（Polyphyllins）因其多靶点调控特性，逐渐成为神经保护研究的热点。这类固醇皂苷通过独特的化学结构——螺甾烷或呋甾烷骨架与糖基化修饰，展现出差异化的生物活性。

药理特性与化学分类

重楼皂苷家族中，PP-I、PP-II和PP-VII最具研究价值。PP-I通过诱导线粒体途径的细胞凋亡和自噬，在乳腺癌模型中显著抑制肿瘤生长；PP-II通过PI3K/Akt/mTOR和JNK通路调控炎症反应；PP-VII则以低剂量选择性激活神经细胞自噬，其促铁死亡和坏死性凋亡作用为神经保护提供了新视角。结构-活性关系研究表明，糖基化程度直接影响其血脑屏障穿透能力，其中PP-VII因独特的DRP1介导线粒体分裂机制，在PD模型中表现出卓越的神经元保护效率。

神经保护机制解析

抗炎作用：PP-II通过阻断KEAP1-NRF2相互作用激活抗氧化基因表达，同时抑制NF-κB通路降低IL-1β、IL-6等促炎因子释放。在脑缺血再灌注模型中，PP-I使促炎因子TNF-α水平降低40%，同时提升抗炎因子IL-10表达。
抗氧化应激：PP-VI通过FOXO3α/CREB1/DJ-1通路修复线粒体功能，在鱼藤酮诱导的PD模型中使超氧化物歧化酶（SOD）活性提升2.3倍。值得注意的是，低剂量PP-II可诱导轻度ROS激活保护性自噬，而高剂量则导致氧化损伤，呈现典型的"双刃剑"效应。
程序性死亡调控：PP-VI通过ROS/NF-κB/NLRP3轴触发细胞焦亡，而PP-I通过上调PINK1促进受损线粒体清除，这种多模式死亡通路干预为NDs的病理逆转提供了可能。

疾病应用潜力

AD治疗：PP-I通过抑制Aβ_1-42
聚集和tau蛋白过度磷酸化，在转基因小鼠模型中使海马神经元存活率提高60%。其抑制小胶质细胞过度活化的特性，与临床抗炎需求高度契合。
PD干预：PP-VI通过恢复黑质多巴胺能神经元（DNs）的线粒体膜电位，在6-OHDA大鼠模型中使旋转行为改善率达75%。其独特的α-突触核蛋白（α-syn）清除能力，为病理蛋白清除提供了新思路。
纳米递送突破：普鲁士蓝/树枝状聚合物纳米粒（Angiopep-2修饰）通过整合素介导的跨BBB机制，使重楼皂苷脑内浓度提升8倍；而AS1411适配体偶联的纳米球可实现炎症神经元的精准靶向，在胶质瘤模型中递送效率达传统制剂的12倍。

转化医学挑战

尽管前景广阔，重楼皂苷10%以下的口服生物利用度和3小时的短半衰期仍是临床转化瓶颈。最新研究显示，氮掺杂碳点（NCDs）与槲皮素的复合制剂可同步提升BBB穿透性和抗氧化活性，但长期用药可能引发的胃肠道毒性仍需灵长类动物实验验证。此外，PI3K/Akt/mTOR通路的过度抑制可能导致免疫监测功能受损，提示联合用药策略的必要性。

未来展望

下一代纳米载体如转铁蛋白受体（TfR）靶向的外泌体，或能解决当前纳米粒的肝脾蓄积问题。临床前研究亟需建立标准化NDs动物模型，以统一不同实验室对重楼皂苷神经保护效价的评估。将传统中药的"清热解毒"理论与现代纳米技术结合，或许能开创神经退行性疾病治疗的新纪元。