抗CGRP单克隆抗体靶向干预食物厌恶记忆建立及化疗相关厌食与体重减轻的机制研究

本研究针对CGRP(降钙素基因相关肽)神经元在食物厌恶记忆和病理状态厌食中的关键作用，首次证实临床获批的抗CGRP单抗(fremanezumab/galcanezumab)可穿透血脑屏障，通过抑制elPBCGRP 神经元介导的神经调控，显著改善化疗诱导的厌食/体重减轻及条件性味觉厌恶，为肿瘤治疗相关综合征和进食障碍提供了新型干预策略。

　　

在探索大脑如何调控进食行为的科学前沿，一个长期困扰研究者的难题是：为何某些病理状态（如化疗或肿瘤）会引发顽固性厌食和体重下降？近年研究发现，位于脑干的外侧臂旁核(External Lateral Parabrachial Nucleus, elPB)中一类特殊神经元——同时表达降钙素基因相关肽(CGRP)的谷氨酸能神经元(elPB^CGRP
)，如同大脑的"危险警报中心"，不仅参与疼痛和恐惧反应，更是调控食物厌恶记忆和病理性厌食的关键开关。然而，如何精准干预这一通路而不影响其他生理功能，一直是转化医学的重大挑战。

这项发表在《Pharmacological Research》的研究给出了创新性答案。研究团队巧妙利用已获批用于偏头痛预防的抗CGRP单克隆抗体（fremanezumab和galcanezumab），通过系统性给药探索其对中枢神经系统食物调控通路的干预效果。研究采用蛋白质印迹、微阵列基因表达谱分析、条件性味觉厌恶行为学测试、化疗诱导厌食模型等关键技术，结合药代动力学评估和转录组学分析，首次揭示这类大分子药物可穿透血脑屏障发挥中枢调控作用。

3.1. 抗CGRP单抗的脑内生物利用度
通过精细的蛋白质印迹实验发现，皮下注射100mg/kg剂量的fremanezumab两周后，大鼠大脑皮层和 hypothalamus（下丘脑）中抗体浓度分别达到225nM和342nM，显著超过突触间隙CGRP的生理浓度范围（138pM-5.9nM）。值得注意的是，抗体在肠道的浓度仅为脑内的5倍，皮肤中为8倍，这种分布特征与其在偏头痛治疗中表现出的肠道副作用（如便秘）相吻合。

3.2. 基因表达谱改变揭示神经特异性调控
微阵列分析显示，fremanezumab处理两周后，杏仁核出现最显著的转录组变化（483个基因上调，323个下调），与三叉神经节的基因调控模式高度相似。基因本体分析特别发现，抗体选择性地上调了神经系统相关生物标志物，其中 hypothalamus（下丘脑）的变化最为突出，这为抗体在中枢的特异性作用提供了分子证据。

3.3. 对食物厌恶记忆和应激反应的影响
在条件性味觉厌恶(CTA)实验中，预先用LiCl（氯化锂）建立蔗糖厌恶的大鼠，经fremanezumab预处理后完全丧失了对蔗糖的辨别能力（p<0.0001）。更令人振奋的是，这种效果同样体现在固体食物（饼干）厌恶模型中，且另一种抗CGRP单抗galcanezumab也展现出相同效应。然而在足部电击恐惧条件反射实验中，抗体仅呈现降低冻结行为的趋势（p=0.08），说明CGRP对不同类型的负性情绪记忆存在差异化调控。

3.4. 对化疗和GLP1激动剂相关厌食的作用
在模拟临床化疗的顺铂模型中，fremanezumab预处理使第二次给药周期时的食物摄入量增加43%（p<0.01），体重下降幅度减少60%，更将死亡率从40%降至10%。但出乎意料的是，抗体对GLP-1受体激动剂利拉鲁肽引发的厌食无效，提示不同促厌食通路对CGRP信号阻断的敏感性存在本质差异。

这项研究的多项发现具有突破性意义：首先，它证实临床级单抗可通过外周给药干预中枢神经系统特定神经环路，为"不可成药"的神经肽靶点提供了新干预策略。其次，研究揭示CGRP在病理性厌食（如化疗反应）和生理性厌食（如GLP-1激动剂作用）中扮演不同角色，为开发精准的食欲调控药物指明方向。特别值得注意的是，抗CGRP单抗仅在高活性状态下（如反复化疗或条件反射建立后）才显现效果，这种"病理状态依赖性"的特点可最大限度避免对正常进食的干扰。

从转化医学角度看，该研究为肿瘤治疗相关综合征（如化疗致恶心呕吐、恶病质）和进食障碍提供了全新治疗思路。鉴于抗CGRP单抗已具备临床安全性数据，其治疗适应症的拓展可能大幅缩短研发周期。未来研究可进一步探索抗体对不同类型厌食的选择性调控机制，以及与其他神经肽（如PACAP和神经激肽A）的协同作用，为复杂进食行为的精准调控奠定基础。