靶向抑制NNMT改善射血分数保留型心力衰竭小鼠模型的心功能与结构

推荐：本研究针对射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)治疗困境，通过抑制烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT)探索新型治疗策略。研究人员采用高脂饮食联合血管紧张素II诱导的老年雌性HFpEF小鼠模型，发现小分子抑制剂AMO-NAM可显著降低1-MNA及其下游代谢物2PY/4PY水平，改善心脏舒张功能并减轻心肌纤维化。该研究为具有不良心脏代谢表型的HFpEF患者提供了潜在治疗靶点。

　　

射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)已成为全球心血管疾病的主要形式，其发病与老龄化、肥胖和代谢综合征密切相关。这种复杂疾病以慢性炎症、代谢紊乱和心肌纤维化为特征，目前缺乏有效治疗手段。近年来，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)代谢通路备受关注，但直接补充NAD前体的临床效果不尽如人意。这促使科学家将目光转向NAD代谢的关键调控酶——烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT)，该酶催化烟酰胺(NAM)转化为1-甲基烟酰胺(1-MNA)，并进一步代谢为具有促炎作用的2PY和4PY。

针对这一科学问题，由AstraZeneca等机构组成的研究团队在《Pharmacological Research》发表重要成果。研究人员开发了新型小分子NNMT抑制剂AMO-NAM，并在老年雌性HFpEF小鼠模型中系统评估其治疗效果。该抑制剂通过独特的"自杀性抑制"机制发挥作用：AMO-NAM被NNMT甲基化后生成的AMO-1-MNA能强力抑制酶活性(K_d
=25nM)，这种靶向激活的抑制策略显著提高了作用特异性。

研究采用多组学技术方法：通过HILIC-ESI-MS/MS定量分析心肌和脂肪组织中的NAD代谢物；使用高分辨率超声心动图评估心脏功能参数如整体纵向应变(GLS)；借助Olink蛋白组学平台检测92种炎症标志物；结合Masson染色和CD68免疫组化分析组织纤维化和巨噬细胞浸润。

研究结果揭示：在"NNMT抑制改善HFpEF小鼠心脏代谢表型"部分，AMO-NAM(120mg/kg/天)治疗4周使脂肪质量减少45.5%，口服糖耐量改善13.5%，证实其对代谢异常的调节作用。"AMO-NAM抑制NNMT活性"部分显示，该药物使左心室1-MNA、2PY和4PY分别降低77.1%、66.2%和71.1%，但未改变NAD水平，表明其特异性作用于下游代谢通路。

"NNMT抑制改善心功能"的发现尤为突出：AMO-NAM使GLS从-14.8%改善至-21.4%，逆转峰值纵向应变率(RPLSR)提高60%。组织学分析显示心肌细胞横截面积减少26.2%，胶原沉积降低47%，并下调ANP、Col1a1等纤维化标志物表达。在"抗炎效应"方面，Olink检测发现TGF-β等促炎因子显著降低，左心室CD68⁺
巨噬细胞减少42.8%，内脏脂肪组织巨噬细胞浸润下降55.1%。

值得注意的是，"脂肪组织调控"部分揭示了组织特异性效应：AMO-NAM使脂肪组织NAM水平增加169%，但在心肌中无此变化，提示不同组织的代谢重编程存在差异。与单纯热量限制相比，AMO-NAM在相对温和的减重幅度下表现出更强的抗炎和抗纤维化效果，证实其药物特异性作用。

讨论部分强调，这是首个在老年雌性HFpEF模型中验证小分子NNMT抑制剂的研究。不同于基因敲除或ASO干预，AMO-NAM通过可给药的化学实体实现NNMT抑制，更具临床转化价值。其心脏保护机制可能涉及：1)减少促炎代谢物2PY/4PY的积累；2)改善巨噬细胞-成纤维细胞串扰；3)调节SIRT1/PARP1表达而不改变NAD总量。这些发现为HFpEF治疗提供了新思路——针对NNMT-1-MNA-PYs轴可能比直接干预NAD更有效。

该研究的临床意义在于，大多数HFpEF患者具有类似实验模型的代谢异常表型。AMO-NAM同时改善心脏功能、减轻纤维化和调节全身炎症的多重效应，使其成为极具潜力的候选药物。未来研究需在更多HFpEF亚型中验证该策略，并探索最佳治疗时机和剂量。这项工作不仅推进了对HFpEF代谢机制的理解，也为开发"一药多效"的HFpEF治疗方案提供了实证依据。