综述：你盘子里的秘密：AMPA受体调控在稳态与享乐性进食的十字路口

这篇综述深入探讨了AMPA型谷氨酸受体（AMPARs）在调控进食行为中的双重作用，揭示了其在代谢稳态（homeostatic）与奖赏驱动（hedonic）进食中的分子机制。文章整合了从下丘脑能量平衡调控到伏隔核（NAc）奖赏回路的最新发现，特别关注钙通透性AMPARs（Cp-AMPARs）在饮食限制和高脂饮食诱导的神经适应性中的作用，为理解进食障碍（如暴食症、肥胖）的神经基础提供了新视角，并探讨了靶向AMPARs的潜在治疗策略。

　　

摘要

进食行为由代谢需求驱动的稳态机制与食物奖赏驱动的享乐通路共同调控。AMPA型谷氨酸受体（AMPARs）通过动态调节突触可塑性，在两类进食行为中扮演关键角色。伏隔核（NAc）中钙通透性AMPARs（Cp-AMPARs）的突触插入增强食物限制或高脂饮食后的奖赏寻求行为，其机制与物质成瘾相似；而下丘脑回路中AMPARs通过响应瘦素（leptin）和胃饥饿素（ghrelin）等代谢激素，精细调控饥饿与饱腹感。此外，外周代谢信号通过AMPAR依赖机制影响海马突触可塑性，进而调节进食相关记忆。这些发现为开发靶向AMPARs的代谢和进食障碍疗法奠定了基础。

1. 引言

进食是生存的基本行为，也与愉悦、情感和社会互动紧密关联。其调控涉及两个关键方面：由生理需求驱动的稳态进食（homeostatic feeding）和由感官线索驱动的享乐进食（hedonic feeding）。谷氨酸能传递与多巴胺等神经递质系统的交互在进食调控中至关重要。AMPARs作为介导快速兴奋性神经传递的离子型谷氨酸受体，由GluA1-GluA4亚基组成，其中缺乏GluA2的Cp-AMPARs具有高电导性，与突触可塑性（如长时程增强LTP和长时程抑制LTD）密切相关。

2. 品味奖赏：AMPARs在享乐性进食中的作用

享乐性进食涉及整合感官线索、奖赏处理和动机的脑回路。NAc中的AMPARs（主要为GluA1/GluA2或GluA2/GluA3异聚体）与多巴胺受体共表达，介导奖赏敏感性。

2.1. 禁食通过NAc的AMPAR信号增强奖赏感知

食物限制通过降低NAc中钙调磷酸酶（calcineurin）水平，增加pSer845-GluA1的稳定性，促进Cp-AMPARs突触插入，从而放大奖赏效应。这一机制在自然奖赏（如蔗糖）和成瘾药物（如D-安非他命）中均得到验证，且禁食后蔗糖摄入诱导的AMPARs突触递送可持续24小时以上。

2.2. NAc中AMPAR信号与高脂饮食诱导的神经适应性

肥胖易感个体在高脂饮食后表现出NAc中Cp-AMPARs介导的突触传递增强。沉默突触的成熟和谷氨酸能输入特异性改变（如前额叶皮层至NAc通路）是这一过程的核心。值得注意的是，雌性动物对高脂饮食诱导的Cp-AMPAR变化不敏感，提示性激素的调节作用。

2.3. 食物与药物成瘾的共同AMPAR机制

禁食、高脂饮食戒断和药物戒断均上调NAc中Cp-AMPARs，表明其是应对奖赏缺失状态的保守适应机制。这种突触重塑可能加剧强迫性进食或药物寻求行为。

3. 平衡需求：AMPARs在稳态进食中的作用

下丘脑通过整合瘦素、胃饥饿素等外周信号调控能量平衡。

3.1. 弓状核（ARC）中AMPARs塑造能量稳态

ARC中的POMC神经元在饱食状态下表达Cp-AMPARs，增强厌食信号；禁食则转为钙非通透性AMPARs（Ci-AMPARs），减少兴奋性输入。瘦素通过mTOR通路促进Cp-AMPARs表达，而ERK信号参与禁食时的亚基转换。

3.2. 腹内侧下丘脑（VMH）至POMC的谷氨酸环路

VMH的VGLUT2⁺
神经元向POMC提供30%的兴奋性输入。饱食时该通路增强，禁食时突触AMPARs转为Ci-AMPARs，瘦素可阻断这一转换。

3.3. 室旁核（PVN）的谷氨酸能机制

PVN的CRH神经元中，GLP-1R激活通过PKA磷酸化GluA1-Ser845，促进AMPARs膜定位，抑制进食。此外，催产素神经元通过AMPA/海人酸受体触发同步放电，促进饱腹感和能量消耗。

4. AMPARs在海马体：连接认知与代谢的进食调控

海马体损伤会导致过度进食，其通过整合代谢信号（如瘦素、胃饥饿素）和食物线索调控进食记忆。

4.1. 激素调控

瘦素通过抑制PTEN增加PIP₃
，促进海马GluA1膜定位；而高浓度瘦素通过钙调磷酸酶诱导Cp-AMPARs内吞， depotentiation）。胃饥饿素则通过GHS-R1a增强Cp-AMPARs突触递送，提升记忆保留。

4.2. 饮食因素

高脂饮食上调海马Cp-AMPARs，导致钙超载和记忆损伤，可被AMPAR拮抗剂逆转。蔗糖摄入短暂增加背侧海马GluA1-Ser831磷酸化，参与餐后记忆巩固。

5. 治疗潜力：AMPARs的药物调控

临床前研究表明，NAc内AMPAR激动剂抑制进食，而拮抗剂（如CNQX）刺激进食。抗癫痫药perampanel（AMPAR拮抗剂）的临床数据提示其致体重增加副作用。未来方向包括亚基特异性药物（如靶向GluA2-lacking AMPARs）和变构调节剂（PAMs/NAMs），以规避系统性副作用。

6. 结论

AMPARs通过协调代谢、奖赏和记忆通路，成为进食调控的核心靶点。尽管靶向AMPARs的治疗面临挑战（如性别差异和脱靶效应），但亚基特异性干预和精准突触调控为代谢疾病提供了新思路。