综述：铁死亡动态调控因子：铁死亡细胞死亡中的翻译后修饰

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）的翻译后修饰（PTM）调控机制，聚焦泛素化（ubiquitination）、类泛素化（UFMylation/SUMOylation/NEDDylation）、烷基化（alkylation）和琥珀酸化（succination）等修饰如何通过调控GPX4、SLC7A11、ACSL4等关键蛋白的稳定性与活性，影响铁依赖的脂质过氧化进程。文章强调E3连接酶、去泛素化酶（DUBs）等PTM相关酶的动态平衡对铁死亡的调控作用，并探讨了靶向PTM治疗癌症和铁相关疾病的临床潜力。

　　

铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，在癌症和器官损伤等病理过程中发挥关键作用。翻译后修饰（PTM）通过动态调控GPX4、SLC7A11和ACSL4等关键蛋白的稳定性、活性和相互作用，成为铁死亡的核心调控机制。

泛素化调控铁死亡的三重奏
泛素化通过E1-E2-E3酶级联反应和去泛素化酶（DUBs）的逆向调节实现精准调控。TRIM家族E3连接酶展现双向调控特性：TRIM26既可促进SLC7A11的K48泛素化降解诱导铁死亡，又能通过K63泛素化稳定GPX4抑制铁死亡。SCF家族中，SOCS2通过SH2结构域招募泛素分子促进SLC7A11降解，而CRL2则通过降解p14间接激活NRF2/SLC7A11通路。HECT型E3酶Nedd4L通过泛素化降解ACSL4减少Fe²⁺
积累，而RBR型HOIP则通过M1线性泛素链保护GPX4。DUBs中，USP35通过去泛素化铁输出蛋白FPN维持铁稳态，OTUD1则通过稳定IREB2增加TFRC介导的铁摄取。

类泛素化的精密调控网络
UFMylation通过UFL1介导p53的K351/357/370/373位点修饰，拮抗MDM2的泛素化降解，形成p53/SLC7A11/GPX4调控轴。SUMOylation呈现双刃剑效应：SENP1介导的A20 SUMO化同时激活ACSL4和抑制SLC7A11；而SENP3通过去SUMO化FSP1的K162位点削弱其抗氧化功能。NEDDylation抑制剂MLN4924通过抑制CRL3活性上调SLC7A11，揭示NEDD8修饰在铁死亡中的潜在作用。

烷基化与琥珀酸化的化学修饰
烷基化主要靶向半胱氨酸残基：RSL3和ML162通过烷基氯基团共价结合GPX4的Sec46活性中心，而withaferin A则修饰Cys107。组蛋白甲基化呈现时空特异性：PRMT8介导H3K4三甲基化促进GDNF表达抑制神经元铁死亡，而EZH2催化的H3K27me3则抑制SLC7A11转录。琥珀酸化在FH缺陷肿瘤中形成特征性修饰，富马酸与GPX4的Cys93发生迈克尔加成反应，直接灭活其抗氧化活性。

PTM交互对话的调控逻辑
PTM交叉对话呈现复杂网络：SUMO化既可促进LTF的泛素化降解增加游离铁，又能竞争性抑制SLC7A11的泛素化；UFM1修饰与泛素化在p53调控上形成分子开关；而组蛋白H3K9me3通过抑制USP10启动子转录，间接阻断GPX4的去泛素化修复。

临床转化的挑战与机遇
现有PTM调节剂如二甲双胍（抑制UFM1）、索拉非尼（激活TRIM54）等已显示临床潜力，但面临靶向性不足的挑战。天然产物β-榄香烯通过泛素化降解GPX4，银杏双黄酮通过TRIM25促进GPX4降解，为开发铁死亡诱导剂提供新思路。未来需聚焦PTM酶的特异性抑制剂开发、修饰位点的精准干预以及天然产物的结构优化，以解决当前治疗窗口狭窄的问题。