综述：解码代谢-免疫轴：中性粒细胞糖酵解驱动的肿瘤微环境重塑及其治疗应用

这篇综述深入探讨了中性粒细胞（Neutrophils）通过糖酵解（Glycolysis）重编程在肿瘤微环境（TME）中的双重作用，揭示了其代谢-免疫轴（Metabolic-immune Axis）如何调控N1/N2表型转化、NETs形成及促转移生态位构建。作者系统梳理了靶向GLUT1/HIF-1α/CXCR2等关键通路的新型治疗策略，为开发联合免疫代谢疗法提供了理论蓝图。

　　

解码中性粒细胞糖酵解驱动的肿瘤生态革命

代谢-免疫轴的核心博弈
中性粒细胞作为外周血中最丰富的先天免疫细胞，在肿瘤微环境中展现出惊人的可塑性。传统认知中它们是短暂的"炎症消防员"，但最新研究发现其寿命可被TME显著延长，并通过糖酵解重编程获得促肿瘤特性。这种代谢转变如同为中性粒细胞装上"永动机"，让它们从抗肿瘤的N1表型转变为促转移的N2亚群，成为肿瘤的"帮凶"。

糖酵解：中性粒细胞的能量变装秀
在骨髓发育阶段，中性粒细胞前体主要依赖三羧酸循环（TCA）供能。但成熟后迅速切换至糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP），这种代谢偏好使其成为TME中的"葡萄糖饕餮"。有趣的是，肿瘤细胞分泌的G-CSF和CXCL8等因子会进一步激活GLUT1/PKM2等糖酵解关键蛋白，促使中性粒细胞在缺氧区域形成"代谢共生体"。当PPP途径增强时，产生的NADPH通过NOX复合物转化为大量ROS，不仅损伤DNA，还促进中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成——这些带着组蛋白和蛋白酶"武器"的DNA网络，成为肿瘤转移的"分子桥梁"。

缺氧与乳酸：TME的代谢操纵术
在肿瘤核心的缺氧地带，HIF-1α如同代谢指挥家，上调HK2等糖酵解酶表达。胰腺癌模型中，CXCR2⁺
中性粒细胞在此区域展现出超强糖酵解活性，其分泌的MMP9像"分子剪刀"般重塑细胞外基质。更精妙的是，肿瘤产生的乳酸通过MCT1/NF-κB/COX-2轴诱导PD-L1⁺
中性粒细胞扩增，这些"伪装者"表面携带免疫检查点分子，有效麻痹了T细胞的攻击能力。最新研究还发现，乳酸能激活AARS1传感器，通过蛋白质乳酸化修饰（Lactylation）改变p53蛋白功能，为肿瘤增殖开绿灯。

细胞社交网络：代谢信号的跨界传播
中性粒细胞在TME中建立了复杂的"社交圈"。肝癌中的CAFs通过IL-6/JAK-STAT3轴给中性粒细胞"洗脑"，使其高表达PD-L1；而乳腺癌模型中，脾基质细胞通过CCL9-CCR1轴招募的中性粒细胞，则像"葡萄糖黑洞"般抢夺T细胞的能量来源。最令人惊讶的是，衰老中性粒细胞（CXCR4^hi
CD62L^lo
）通过释放衰老相关分泌表型（SASP）蛋白，为转移前生态位铺设"分子红毯"。

治疗新纪元：代谢靶向的精准打击
针对这一代谢轴，研究者开发了多维度干预策略：

• 糖酵解刹车：如GLUT1抑制剂WZB117、SGLT2抑制剂达格列净，能切断中性粒细胞的能量供应链
• 生态位瓦解：CXCR2拮抗剂Reparixin阻断中性粒细胞向肿瘤的"定向迁徙"
• 表型重编程：真菌β-葡聚糖通过训练免疫（Trained immunity）将GMP前体极化为N1型
• 纳米特洛伊木马：中性粒细胞膜包被的纳米颗粒可精准递送代谢抑制剂

值得注意的是，CAR中性粒细胞疗法在胶质瘤模型中展现出双重优势：既能靶向肿瘤，又可携带ROS发生器实现"代谢爆破"。而针对乳酸代谢的LOX酶疗法，则像"代谢解毒剂"般中和TME的酸性环境。

未来挑战与机遇
尽管前景广阔，中性粒细胞代谢治疗仍面临三大难题：如何区分促/抗肿瘤亚群？怎样避免免疫系统全面抑制？能否克服肿瘤代谢异质性？答案或许藏在单细胞测序揭示的10种中性粒细胞状态中，或存在于SNPH蛋白调控的线粒体"能量穿梭"机制里。这场关于代谢免疫的探秘之旅，正在改写我们对肿瘤生态的认知边界。