综述：天然产物在三阴性乳腺癌治疗中的作用

这篇综述系统探讨了天然产物（如姜黄素、白藜芦醇、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯EGCG）通过调控PI3K/AKT/mTOR、NF-κB等通路抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的机制，为克服化疗耐药性和免疫治疗毒性（IRAEs）提供了新思路。文章强调天然产物的多靶点特性与低毒性优势，并指出其临床应用需解决生物利用度问题。

　　

Abstract

三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，成为乳腺癌中预后最差的亚型。化疗仍是主要治疗手段，但伴随严重副作用如心脏毒性（如多柔比星）和免疫相关不良事件（IRAEs）。近年研究聚焦天然产物的抗肿瘤潜力，姜黄素通过抑制JAK-STAT和Hedgehog/Gli1通路抑制转移；白藜芦醇通过表观遗传调控增强化疗敏感性；EGCG则通过调节肿瘤微环境（TME）和代谢重编程发挥协同作用。

Introduction

TNBC占乳腺癌病例的15%-20%，与BRCA1突变高度相关（>85%携带者表现为TNBC）。其分子分型包括基底样（BL1/BL2）、免疫调节型（IM）等6类，各亚型靶点差异显著（如BL1靶向PARP1，LAR依赖雄激素受体AR）。流行病学显示，非裔和西班牙裔年轻女性发病率更高，且家族史风险显著。

Therapy

化疗困境：铂类（卡铂）虽改善无进展生存期（PFS），但贫血（RR=8.22）和血小板减少（RR=6.01）风险陡增。靶向突破：PARP抑制剂（奥拉帕尼）对BRCA突变患者有效；PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗）联合化疗提升PD-L1阳性患者的PFS。天然产物协同：姜黄素通过ROS-RAD51轴增强卡铂敏感性；白藜芦醇与FL118联用抑制上皮-间质转化（EMT）。

Side effects

长期毒性调查显示，60%幸存者存在外周神经病变（紫杉醇相关），免疫治疗引发内分泌异常（如甲状腺功能减退）。靶向药物如EGFR抑制剂导致痤疮样皮疹（发生率25%-85%），而PI3K/mTOR抑制剂可能增加严重不良事件（SAEs）风险（RR=1.57）。

Natural products

姜黄素：下调STAT3和GSK3β，阻断TNBC细胞迁移（MDA-MB-231模型）。白藜芦醇：通过抑制PARP1干扰DNA修复，并激活caspase-3/9诱导凋亡。EGCG：抑制MSCs向促癌脂肪细胞分化，阻断STAT3信号。纳米载体技术可改善其生物利用度，如姜黄素纳米粒（CUR-NP）靶向递送。

Conclusion

天然产物的多靶点特性（如同时调控PI3K和NF-κB）为TNBC治疗提供“一石多鸟”策略，但需解决溶解性和稳定性瓶颈。未来方向包括开发基于纳米技术的递送系统及与免疫检查点抑制剂的联合方案。