综述：口服有效的FDA批准蛋白激酶靶向共价抑制剂（TCIs）：2025年更新

这篇综述系统梳理了FDA批准的11种口服蛋白激酶靶向共价抑制剂（TCIs），重点阐述其通过迈克尔加成反应不可逆抑制EGFR/ErbB、BTK、FGFR及JAK3等靶点的分子机制，并解析了相关蛋白激酶结构域中疏水脊柱（spine）与催化环（HRD(x)4 N）的关键作用。文章突破了对不可逆药物的传统偏见，为肿瘤（如NSCLC、乳腺癌）及免疫疾病（如脱发症）治疗提供了新策略。

　　

靶向共价抑制剂：蛋白激酶药物新纪元

蛋白激酶活性异常与心血管疾病、癌症等密切相关，其抑制剂已成为21世纪重要药物靶点。截至2025年，FDA批准的88种蛋白激酶抑制剂中，11种通过丙烯酰胺结构与半胱氨酸残基（如EGFR C797、BTK C481）形成不可逆硫醚键，显著提升疗效持久性。

1. 蛋白激酶靶向共价抑制剂的作用机制

这类药物通过两步反应发挥作用：先可逆结合靶点，随后丙烯酰胺“弹头”与激酶ATP结合域附近的半胱氨酸（如FGFR2 C491）发生迈克尔加成，二级速率常数k_inact
/K_i
决定效率。以第三代EGFR抑制剂奥希替尼（osimertinib）为例，其选择性抑制T790M突变体（IC₅₀
=11.4 nM），而对野生型活性较弱（494 nM），显著降低毒副作用。

2. 关键蛋白激酶结构与分类

EGFR家族：包含ErbB1-4四个成员，其激活需二聚化。L858R突变通过破坏自抑制构象导致持续活化，而T790M突变通过降低ATP K_m
值引发耐药。BTK的PH-TH-SH3-SH2结构域调控B细胞信号，其C481共价修饰可阻断下游PLCγ2通路。FGFR的D3结构域选择性剪接决定配体特异性，而JAK3的JH1-JH2伪激酶域调控STAT磷酸化。

3. 临床转化与疾病应用

• 肺癌治疗：阿法替尼（afatinib）针对EGFR外显子19缺失，达克替尼（dacomitinib）则穿透血脑屏障控制转移灶。
• 乳腺癌：来那替尼（neratinib）联合卡培他滨治疗HER2阳性患者，克服曲妥珠单抗耐药。
• 血液肿瘤：伊布替尼（ibrutinib）使套细胞淋巴瘤5年生存率提升至50%，其C481S突变是主要耐药机制。
• 罕见病：futibatinib靶向FGFR2融合基因型胆管癌，而ritlecitinib通过阻断JAK3-STAT通路逆转斑秃患者毛囊免疫攻击。

4. 药物-靶点相互作用全景

X射线晶体结构揭示：所有TCIs均占据ATP结合前袋（front pocket），但延伸区域各异。如BTK抑制剂acalabrutinib的吡嗪环与门控残基T474氢键结合，而FGFR抑制剂futibatinib则共价修饰甘氨酸环（G-loop）的C488。KLIFS数据库分析显示，CS6/7/8脊柱残基（如EGFR L844）是疏水相互作用热点。

5. 挑战与未来方向

尽管TCIs疗效显著，但C797S等突变导致耐药。新兴策略如KRAS G12C共价抑制剂sotorasib，通过锁定GDP结合构象开辟“不可成药”靶点新战场。此外，α-氰基丙烯酰胺等可逆弹头可降低免疫原性风险，而AI驱动的半胱氨酸组（cysteinome）筛选将加速精准药物设计。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）