肠道微生物源性芳香族微量胺介导中药CDD-2101治疗功能性便秘的个体差异机制研究

针对功能性便秘(FC)现有疗法疗效有限且副作用显著的问题，香港浸会大学团队通过临床队列与动物实验，揭示中药CDD-2101通过富集产芳香族微量胺(ATA)的肠道菌群（如Ruminococcus gnavus），激活TAAR1-5-HT轴改善肠道动力。该研究发表于《Pharmacological Research》，为FC的微生物-代谢物-宿主互作机制提供新靶点，并开创"益生菌-中药"联合治疗新策略。

　　

背景与挑战
功能性便秘(FC)困扰着全球约14%的人群，其特征是排便频率降低和粪便硬化，严重影响生活质量。当前主流药物如番泻叶(senna)虽能短期缓解症状，但长期使用可能导致肠道神经变性等副作用。更棘手的是，FC患者存在显著的个体疗效差异，这与其复杂的多因素发病机制相关——涉及肠道动力异常、肠神经系统失调以及近年备受关注的肠道菌群紊乱。

香港浸会大学的研究团队注意到，传统中药麻子仁丸(CDD-2101)在临床试验中展现出优于化学药物的持久疗效，但其作用机制尚未阐明。尤其有趣的是，CDD-2101对部分患者效果显著，而对另一些患者收效甚微，这种差异是否与肠道菌群介导的个体化代谢特征相关？这成为团队探索的核心科学问题。

技术方法
研究整合多组学技术与动物模型：1) 对CDD-2101治疗的FC患者队列(n=291)进行粪便宏基因组学和靶向代谢组学(LC-MS/MS)分析；2) 建立洛哌丁胺(loperamide)诱导的小鼠便秘模型，结合抗生素清除菌群实验；3) 采用粪菌移植(FMT)将患者菌群定植于无菌小鼠；4) 构建产ATA的工程化乳酸菌(L. casei^AADC+
)；5) 离体器官浴槽实验评估结肠收缩性；6) 通过TAAR1拮抗剂EPPTB验证受体机制。

研究结果

3.1 肠道菌群缺失消除CDD-2101疗效
抗生素清除肠道菌群后，CDD-2101改善小鼠排便频率(下降42%)和粪便含水量(降低31%)的作用完全消失，证实其疗效依赖肠道微生物。

3.2 Ruminococcus gnavus的富集与疗效相关
在CDD-2101治疗有效的患者中，产ATA的细菌R. gnavus丰度增加2.3倍(p=0.0126)，且与完全自发排便(CSBM)频率呈正相关(r=0.2912)。

3.3 外周5-HT水平升高
CDD-2101使患者粪便5-HT水平提升1.8倍(p=0.0115)，血清5-HT增加2.1倍(p<0.0001)，且5-HT/色氨酸比值显著升高，提示菌群可能通过促进色氨酸代谢调节5-HT合成。

3.4 粪便ATA含量变化
治疗有效组粪便中酪胺(tyramine)、色胺(tryptamine)和苯乙胺(phenylethylamine)分别增加1.5倍、1.7倍和1.3倍，其中酪胺与CSBM相关性最强(r=0.3580)。

3.5 酪胺富集菌群改善肠道动力
将高酪胺患者的粪菌移植给小鼠后，受体动物结肠推进时间缩短37%(p=0.0078)，同时粪便5-HT水平升高2.2倍(p=0.0002)。

3.6 酪胺通过TAAR1调控5-HT合成
酪胺处理使便秘小鼠回肠TPH1(5-HT合成限速酶) mRNA表达增加1.4倍(p=0.0493)，而TAAR1拮抗剂EPPTB可完全阻断该效应。离体实验显示25μM酪胺使结肠收缩幅度提高2.1倍。

3.8 工程菌协同增效
产ATA的L. casei^AADC+
与CDD-2101联用使小鼠肠道转运时间较单用缩短28%(p<0.05)，展现"益生菌-中药"协同潜力。

结论与展望
该研究首次阐明CDD-2101通过调控R. gnavus-酪胺-TAAR1-5-HT轴改善FC的分子机制，为中医药"菌群-代谢物-宿主"互作网络提供直接证据。创新性体现在：1) 发现ATA作为微生物信使介导中药个体化疗效；2) 提出TAAR1作为FC治疗新靶点；3) 开发工程化益生菌增强治疗策略。

未来需优化ATA调控剂量以避免高血压等副作用，并探索其他菌群代谢物(如短链脂肪酸)的协同作用。该研究为开发基于"精准菌群调控"的下一代便秘疗法奠定基础，也为其他胃肠-脑轴疾病研究提供范式。