综述：动脉粥样硬化治疗新机遇：选择素

这篇综述系统阐述了选择素（Selectins）在动脉粥样硬化（AS）中的多维度作用机制，突破性地将其从传统黏附分子重新定义为血管-免疫对话的"糖检查点"（glyco-checkpoints）。文章整合免疫组化、糖组学等技术进展，揭示选择素通过力学传导（L-selectin/PI3Kγ-mTORC1）、免疫记忆（E-selectin硫酸化模式）和生态感知（P-selectin微生物组-N聚糖轴）三重机制驱动斑块进展，并详细探讨了基于选择素特异性示踪剂、纳米载体靶向递送（如L-SELlip）及单抗药物（如crizanlizumab）的转化机遇，为突破当前降脂抗凝治疗的临床瓶颈提供新思路。

　　

选择素：动脉粥样硬化的多面调控者

摘要

尽管选择素在肿瘤治疗中广泛应用，但其在动脉粥样硬化中的作用长期被低估。最新研究发现，选择素家族（P/L/E-selectin）通过独特的"糖密码"调控机制，在斑块形成全过程发挥核心作用。L-selectin纳米簇将剪切力转化为PI3Kγ-mTORC1代谢开关，E-selectin硫酸化模式决定巨噬细胞可塑性，而P-selectin则通过微生物组-糖组轴建立自我强化的白细胞募集环路。这些发现为开发选择素特异性示踪剂和抑制剂提供了理论基础。

选择素及其配体在动脉粥样硬化中的作用

选择素基因定位于人类和小鼠1号染色体，其结构包含钙依赖性（C型）凝集素结构域（CTLD）、表皮生长因子（EGF）样结构域和短胞质尾。其最佳配体核心为岩藻糖基化和唾液酸化的四糖结构，如路易斯^x
唾液酸（sLe^x
）。糖基转移酶（如ST3Gal-4）通过高尔基体内有序修饰形成这些糖决定簇。值得注意的是，选择素-配体结合存在双重机制：CTLD内83-89位氨基酸环驱动的构象变化，以及Ca²⁺
与sLe^x
的相互作用。

动脉粥样硬化巧妙地利用选择素-配体可塑性实现时空糖适应：早期阶段，内皮L-selectin纳米簇（50-100 nm）感知低剪切力（<1 dyn/cm²
），通过sLe^x
依赖的机械传导启动巡逻单核细胞的代谢激活；加速期时，E-selectin凝集素结构域发生TMAO诱导的变构，结合血管平滑肌细胞（VSMC）来源的细胞外囊泡上的硫酸化糖胺聚糖传递钙化信号；破裂期则通过氧化PSGL-1暴露MMP-9切割位点，释放可溶性CD62P片段经TLR9/MyD88轴放大NETs形成。

选择素在动脉粥样硬化中的机制与治疗机遇

L-selectin：血管机械生物学与免疫代谢的枢纽
L-selectin作为机械化学静态界面，通过纳米级结构可塑性将血流动力学信号解码为炎症反应。高速原子力显微镜显示其胞外域在剪切力（0.5-4 dyn/cm²
）作用下发生拓扑重构，暴露与Piezo1机械传感器结合的口袋，进而通过PI3Kγ/S6K轴激活斑块巨噬细胞的mTORC1驱动免疫代谢重编程。这一过程被肠道微生物代谢物三甲胺N-氧化物（TMAO）劫持，后者通过变构阻滞Ca²⁺
协调网络稳定病理性L-selectin聚集。

在介导单核细胞跨内皮迁移（TEM）时，L-selectin与Ser364位点磷酸化的钙调蛋白（CaM）结合，驱动伪足突起信号传导。而脱落的"残端"（MRF）被μ1A内化后与PKC结合，指导中性粒细胞间质趋化。从进化角度看，鲸类来源的L-selectin变体通过新形态sialyl-Lewis^x
模拟，对动脉粥样硬化蛋白聚糖的结合特异性提升89%。

E-selectin：炎症记忆与内皮功能障碍的放大器
E-selectin通过NF-κB、Caspase-1和TLR2等因子调控表达，将生物力学应激转化为炎症记忆。其信号通路激活主要依赖MAPK级联反应，刺激氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导单核细胞趋化，并增强VCAM-1介导的粘附。值得注意的是，在PSGL-1敲除小鼠中，E-selectin仍能通过CD43介导中性粒细胞-内皮细胞粘附，而人类中性粒细胞则主要依赖CD44经翻译修饰形成的HCELL进行结合。

临床转化方面，靶向补体凝集素途径（CLP）中甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶（MASP-1）可抑制钙-CREB-NF-κB信号通路，下调E-selectin表达。这为开发抗动脉粥样硬化药物提供了新思路，如全人源单抗narsoplimab已进入治疗血栓性微血管病（TMA）的临床试验。

P-selectin：血栓形成与斑块破裂的催化剂
血小板激活后5-10分钟内，P-selectin从α颗粒快速转运至血小板表面，与白细胞表面PSGL-1结合。这一过程通过src家族激酶（SFK）激活脾酪氨酸激酶（Syk），进而经PLCγ-p38 MAPK-CalDAG-GEF1-Rap1a和PI3Kγ-Rac1双通路激活整合素αLβ2，介导白细胞滚动。

血小板-白细胞聚集体（PLAs）通过单核细胞NF-κB激活触发超氧化物阴离子生成，上调MCP-1、TNF-α等关键细胞因子，形成血栓炎症轴。氯化铁（FeCl₃
）诱导的颈动脉血栓模型显示，抑制P-selectin功能可减少PLAs形成。这为开发P-selectin靶向药物如crizanlizumab（2019年FDA批准）提供了理论依据，该药通过阻断P-selectin-PSGL-1相互作用预防镰状细胞病血管闭塞危象（VOCs）。

选择素在动脉粥样硬化中的转化应用

诊断标志物
与传统标志物（VCAM-1、hsCRP）相比，选择素对动脉粥样硬化病变具有更高特异性。⁶⁸
Ga标记的岩藻聚糖可实现P-selectin的PET成像，而可溶性E-selectin水平是内皮损伤的早期标志。队列研究证实，P-selectin水平可预测经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的主要不良心血管事件（MACEs），其基因多态性更是老年人群动脉粥样硬化的遗传易感因素。

靶向治疗
纳米载体技术取得突破性进展：P-selectin适体包被的纳米载体（NCs）促进配体-受体结合，壳聚糖-岩藻聚糖纳米粒（CFNs）抑制局部氧化应激，而中性粒细胞膜仿生系统（Ptdser-NM-Lipo/Fer-1）实现炎症靶向。最引人注目的是E-selectin靶向多级载体（ESTA-MSV），通过递送miR-146a和miR-181b改善内皮功能障碍。

临床试验
转化医学成果丰硕：rPSGL-Ig在猪心肌梗死模型显示溶栓效应；inclacumab降低非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者心肌损伤；而Rivipansel在镰状细胞病血管闭塞危象（VOCs）中表现优异。值得注意的是，微生物代谢物3-（3-羟基苯基）丙酸（3-HPPA）通过抑制HAECs中E-selectin表达减弱单核细胞粘附，为天然药物开发提供新线索。

展望

选择素治疗动脉粥样硬化的新兴范式正在从"抑制"转向"网络重编程"。通过合成生物学电路调控内皮-免疫对话，或利用光激活选择素变体实现白细胞运输的光遗传学控制，将开创血管稳态工程的新纪元。解决时空-选择素轴不仅可治疗动脉粥样硬化，更将重新定义血管免疫调控的边界。