星形胶质细胞连接蛋白43通过ATP释放调控内侧前额叶皮层抑郁和焦虑样行为的作用机制

为解决抑郁症与焦虑症共病机制不明的问题，研究人员针对星形胶质细胞连接蛋白43（Cx43）在内侧前额叶皮层（mPFC）中的作用展开研究。通过基因敲除、RNA干扰和ATP荧光传感器等技术，发现Cx43表达下降导致ATP释放减少，进而诱发抑郁和焦虑样行为；外源性ATPγS或Cx43过表达可逆转行为缺陷。该研究首次揭示Cx43-ATP通路在情感障碍共病中的核心作用，为靶向治疗提供新思路。

　　

抑郁症（MDD）与焦虑症是全球范围内致残率最高的精神疾病，约60%患者同时表现出两种症状，但共病机制长期不明。近年研究发现，星形胶质细胞功能紊乱与情感障碍密切相关，其中ATP信号异常尤为突出。临床数据显示，抑郁症患者前额叶皮层ATP水平显著降低，而ATP释放的关键通道蛋白——连接蛋白43（Cx43）的表达也异常下调。然而，Cx43是否通过调控ATP释放参与抑郁-焦虑共病，以及其细胞特异性机制仍待阐明。

为回答这些问题，南方医科大学的研究团队在《Pharmacological Research》发表了一项突破性研究。他们采用Aldh1l1-CreERT2:Cx43^f/f
条件性敲除小鼠模型，结合病毒介导的mPFC靶向干预、微透析技术和GRAB_ATP1.0
荧光传感器，系统探究了Cx43在情感行为调控中的作用。关键实验包括：慢性社会挫败应激（CSDS）模型构建、细胞特异性基因操作（星形胶质细胞与神经元Cx43敲除对比）、ATP动态监测（高效液相色谱与双光子成像）以及行为学测试（蔗糖偏好、强迫游泳、高架十字迷宫等）。

3.1. 慢性社会挫败应激诱导mPFC中Cx43表达下降
通过CSDS模型发现，易感小鼠mPFC的Cx43蛋白水平较对照组和抗挫败组降低50%，且Cx43表达量与社交回避程度呈显著正相关。这一结果与抑郁症患者尸检数据一致，提示Cx43可能是应激反应的分子靶点。

3.2. 星形胶质细胞特异性Cx43敲除诱导抑郁-焦虑样行为
使用新型Aldh1l1-CreERT2小鼠实现成年期星形胶质细胞特异性Cx43敲除后，小鼠出现典型抑郁表型：蔗糖偏好率下降35%（反映快感缺失），强迫游泳不动时间增加2倍。同时表现出焦虑样行为：高架十字迷宫开放臂停留时间减少60%，而运动能力未受影响。值得注意的是，神经元Cx43敲除未引发类似行为改变，凸显星形胶质细胞的特异性作用。

3.3. mPFC星形胶质细胞Cx43敲降重现行为缺陷
通过AAV-GfaABC₁
D-shRNA靶向敲降mPFC星形胶质细胞Cx43，成功复现了全脑敲除的表型。该实验排除了发育补偿效应，证实mPFC局部Cx43缺失足以诱发情感障碍。

3.4. Cx43缺失导致ATP释放障碍
微透析检测显示，Cx43-cKO小鼠mPFC细胞外ATP水平降低70%。原代星形胶质细胞培养实验结合GRAB_ATP1.0
实时成像揭示：CNO激活的hM3Dq⁺
星形胶质细胞ATP释放幅度在敲除组下降85%，而总ATP含量不变，证实Cx43特异性调控ATP释放而非合成。

3.5. ATPγS给药逆转行为异常
mPFC局部注射非水解性ATP类似物ATPγS（50 μM）后，敲除小鼠的蔗糖偏好恢复至正常水平，强迫游泳不动时间减少40%，开放臂探索时间增加3倍。这一挽救实验首次建立Cx43-ATP-行为改善的因果链条。

3.6. Cx43过表达拯救易感小鼠表型
在CSDS易感小鼠mPFC过表达Cx43，不仅使ATP水平恢复120%，还将其社交互动比率从0.6提升至1.2（抗挫败阈值），其他行为指标均回归正常范围。该结果为临床干预提供了直接证据。

这项研究首次阐明星形胶质细胞Cx43通过调控ATP释放参与抑郁-焦虑共病的分子机制。其重要意义在于：1）发现Cx43是连接应激反应与情感行为的关键分子；2）确立ATP信号缺陷作为共病的新机制；3）为开发靶向Cx43-ATP通路的广谱抗抑郁药物提供理论依据。值得注意的是，研究采用Aldh1l1-CreERT2小鼠避免了传统GFAP-Cre的神经元脱靶问题，并通过细胞特异性干预澄清了既往关于Cx43功能争议的来源。未来研究可进一步探索ATP下游的P2X2受体等靶点，以及该通路在女性患者中的适用性。该成果为理解神经-胶质对话在精神疾病中的作用提供了范式转变。