桃金娘中阿江榄仁酸通过诱导自噬和凋亡抑制非小细胞肺癌生长的机制研究

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中药物毒性高和预后差的问题，通过生物活性导向分离技术从传统中药桃金娘(Rhodomyrtus tomentosa)中鉴定出关键活性成分阿江榄仁酸(Arjunolic acid, AA)。研究发现AA通过下调IL-6表达，激活PARP剪切和LC3Ⅱ/I通路，显著抑制A549、PC9和H1975细胞增殖并诱导凋亡与自噬，在Lewis肺癌小鼠模型中肿瘤抑制率达65.06±18.33 μM。该研究为天然三萜类化合物开发为新型NSCLC靶向药物提供了理论依据。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管手术、化疗和靶向治疗等手段不断进步，但药物毒性和五年生存率低仍是严峻挑战。天然产物因其独特化学结构和多靶点特性成为抗癌药物研发的重要来源，其中桃金娘(Rhodomyrtus tomentosa)作为传统中药已被证实具有抗癌潜力，但其活性成分和作用机制尚不明确。

广东药科大学的研究团队通过系统研究，在《Pharmacological Research - Modern Chinese Medicine》发表论文，揭示了桃金娘根中三萜类化合物阿江榄仁酸(AA)的抗NSCLC机制。研究采用生物活性导向分离技术从30 kg桃金娘根中提取AA，通过MTT法、流式细胞术和Western blot等实验，结合网络药理学分析和分子对接技术，证实AA通过调控IL-6/STAT3通路诱导肿瘤细胞凋亡和自噬。

3.1 生物活性导向分离与AA鉴定
研究人员对桃金娘乙醇提取物的7个组分进行活性筛选，发现Fr.E组分抑制活性最强(200 μg/mL)，经核磁共振鉴定其主要活性成分为AA。MTT实验显示AA对PC9细胞的24小时IC₅₀
为199.0±7.47 μM，对A549细胞的72小时IC₅₀
达65.06±18.33 μM，显著优于原始组分。

3.2 AA抑制肿瘤细胞克隆形成与迁移
克隆形成实验表明，AA以浓度依赖性方式抑制A549、PC9和H1975细胞集落形成。划痕实验显示，200 μM AA处理24小时后，三种细胞的迁移抑制率分别达89.8±2.3%、83.9±11.3%和94.0±3.7%。

3.3 AA诱导凋亡与自噬
流式细胞术检测发现AA显著增加凋亡细胞比例，Western blot显示PARP剪切片段表达上调。同时，自噬标志物LC3Ⅱ/I比率升高而p62表达下降，提示AA通过双重机制发挥抗肿瘤作用。

3.4 体内抗肿瘤效应验证
在LLC荷瘤C57BL/6小鼠模型中，100 mg/kg AA治疗15天使肿瘤体积显著缩小。H&E染色显示肿瘤细胞坏死区域扩大，免疫组化证实增殖标志物Ki-67表达降低。

3.5 网络药理学揭示IL-6核心作用
通过SwissTargetPrediction和GeneCards数据库筛选出66个AA与NSCLC共同靶点，PPI网络确定IL-6为核心靶点。分子对接显示AA与IL-6蛋白结合能达-7.3 kcal/mol，形成多个氢键相互作用。

3.6 AA调控IL-6蛋白表达
Western blot证实AA显著下调PC9和A549细胞中IL-6表达，但对H1975细胞影响不显著，这可能与不同细胞系的EGFR突变差异有关。

该研究首次阐明AA作为桃金娘抗NSCLC的活性物质基础，其通过IL-6/STAT3通路诱导肿瘤细胞凋亡和自噬的双重机制为天然三萜类抗癌药物开发提供了新思路。值得注意的是，AA对EGFR敏感型PC9细胞(IC₅₀
120.8±6.72 μM)的显著抑制作用提示其可能具有酪氨酸激酶抑制活性。未来研究需进一步验证STAT3通路的具体调控机制，并探索AA对肿瘤微环境的免疫调节作用。

研究团队指出，虽然目前数据尚不能完全解释AA在不同细胞系中的活性差异，但该发现为开发基于植物三萜类化合物的新型抗癌疗法奠定了重要基础。特别是AA通过多重机制协同发挥抗肿瘤效应的特点，使其在克服现有靶向药物耐药性方面展现出独特优势。