综述：癌症治疗中KRAS通路靶向治疗的最新进展

（编辑推荐）这篇综述系统梳理了KRAS靶向治疗的突破性进展：从"不可成药"靶点到KRASG12C /G12D特异性抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib）的临床成功，覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）。文章强调需优化临床试验设计、克服耐药机制，并展望"泛RAS（Pan-RAS）"抑制剂与组合疗法的前景。

　　

Abstract
KRAS靶向治疗领域近年取得革命性突破，针对KRAS^G12C
和KRAS^G12D
突变的共价抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib）在非小细胞肺癌（NSCLC）中展现显著疗效，其中KRAS^G12C
抑制剂联合方案对结直肠癌（CRC）患者效果尤为突出。目前全球有超过50种KRAS靶向药物处于研发管线，但需解决早期临床试验设计优化、药效学评估标准化等挑战。

Introduction
RAS蛋白作为MAPK信号通路核心调控因子，其KRAS突变在19%的人类癌症中起驱动作用，尤以NSCLC（32%）、CRC（40%）和PDAC（85%）为甚。KRAS蛋白通过GDP/GTP切换调控细胞增殖，而致癌突变（如密码子12突变）导致GTP酶活性丧失，引发持续信号激活。2018年首个KRAS^G12C
抑制剂进入临床试验，打破了该靶点"不可成药"的定论。

KRAS as a therapeutic target
COSMIC数据库显示，75%的RAS突变集中于KRAS基因，其中KRAS^G12C
（11%）、G12D（18%）和G12V（10%）最常见。KRAS^G12C
抑制剂通过结合突变体特有的半胱氨酸残基实现选择性抑制，而KRAS^G12D
抑制剂则利用电荷互补原理靶向天冬氨酸突变。

Toxicity and patient tolerability
KRAS抑制剂毒性呈现剂量依赖性，FDA批准的两种KRAS^G12C
抑制剂中，Adagrasib的3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率达43.1%，高于Sotorasib的20.2%，但两者因毒性导致的停药率相似（6.7% vs 7.1%）。

Resistance
耐药机制可分为：

1. 原发性耐药：如KEAP1/NRF2通路激活
2. 获得性耐药：包括KRAS二次突变（Q61H、R68S）、旁路激活（EGFR、MET扩增）或下游通路突变（BRAF^V600E
   、MEK1突变）
   值得注意的是，KRAS^G12C
   抑制剂耐药后，38%病例出现MAPK通路再激活。

Pan RAS as a target
"泛RAS"抑制剂通过靶向KRAS/NRAS/HRAS共同结构域，可克服等位基因特异性抑制剂的局限性。临床前研究显示，这类药物对KRAS^G12C
耐药模型仍保持活性，尤其对存在KRAS基因扩增的病例效果显著。

Discussion
当前KRAS靶向药物研发需关注：

• 生物标志物驱动的临床试验设计
• 药效学终点标准化（如KRAS-MAPK信号抑制程度）
• 跨癌种疗效差异（如KRAS^G12C
  抑制剂在PDAC中响应率仅11.8%）

Conclusion
KRAS靶向治疗已实现从理论突破到临床转化的跨越，未来需通过突变特异性抑制剂与广谱抑制剂的组合策略，以及创新临床试验范式，最终实现更持久的肿瘤控制。