综述：COVID-19后肺纤维化后遗症：机制与潜在治疗靶点

这篇综述系统探讨了SARS-CoV-2感染后肺纤维化（PCPF）的病理机制与治疗策略，聚焦于转化生长因子β（TGF-β）、血管紧张素转换酶2（ACE2）失调及αv β6 整合素等关键靶点，提出抗纤维化药物（如吡非尼酮、尼达尼布）和干细胞疗法的潜在应用价值，为长期COVID（PASC）患者的管理提供科学依据。

　　

引言

SARS-CoV-2感染引发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）后，约10%的患者出现长期COVID（PASC），其中肺部后遗症以纤维化病变最为突出。研究表明，PCPF的病理特征与特发性肺纤维化（IPF）相似，包括肺泡壁增厚、胶原沉积和肺功能下降。尽管部分患者病变可逆，但约9.2%的PASC患者可能发展为持续性肺纤维化，其机制涉及多通路交互作用。

肺纤维化的病理特征

PCPF表现为高分辨率CT（HRCT）上的网格影、牵拉性支气管扩张和蜂窝样改变，伴随肺功能测试中一氧化碳弥散量（DLCO）和用力肺活量（FVC）下降。风险因素包括高龄、机械通气和自身免疫异常，而疫苗接种可降低重症率从而间接减少PCPF发生。

与SARS-CoV的长期关联

2003年SARS-CoV感染者的15年随访显示，12.7%存在持续性肺纤维化，提示β属冠状病毒可能通过相似机制导致不可逆肺损伤。SARS-CoV-2感染后3年的追踪数据也发现，部分患者HRCT异常持续存在，但病变进展性尚未明确。

核心病理机制

ACE2-TGF-β轴失调：病毒通过内化ACE2受体，阻断其将血管紧张素II（AngII）转化为抗纤维化的Ang-(1-7)，导致TGF-β信号通路过度激活，促进成纤维细胞增殖。
α_v
β₆
整合素的作用：肺泡上皮细胞中该整合素上调，通过构象变化激活潜伏态TGF-β，形成正反馈循环。
上皮-间质转化（EMT）：TGF-β诱导的EMT使肺泡上皮细胞获得成纤维细胞表型，加剧ECM沉积。

潜在治疗策略

现有药物：吡非尼酮通过抑制TGF-β和胶原合成延缓纤维化；尼达尼布靶向酪氨酸激酶阻断成纤维细胞迁移。
新型疗法：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可表观调控TGF-β通路；间充质干细胞（MSC）通过线粒体转移和分泌组修复肺泡结构。
生物标志物：III型胶原标志物PRO-C3和基质金属蛋白酶7（MMP7）可能预测PCPF进展。

未来展望

尽管PCPF多为非进展性，但其公共卫生负担不容忽视。靶向TGF-β通路、整合素或ACE2的精准治疗，以及基于干细胞的再生医学，将成为突破方向。进一步研究需明确纤维化可逆性窗口期，并优化早期生物标志物筛查体系。