综述：可变剪接在衰老及衰老相关疾病中的作用：从发病机制到治疗

这篇综述系统阐述了可变剪接（AS）在衰老标志（如基因组不稳定性、端粒损耗）及衰老相关疾病（神经退行性疾病、心血管疾病等）中的核心作用，揭示了RNA结合蛋白（RBPs）如HnRNPs/SRSFs的调控机制，并探讨了通过靶向剪接因子（如SF3B1）或特定剪接事件开发抗衰老疗法的潜力。

　　

Abstract

衰老作为复杂的生物学过程，与几乎所有疾病相关。可变剪接（AS）已被确认为衰老的关键调控因子及延长寿命的研究路径。综述聚焦AS在衰老标志（如基因组不稳定性、端粒损耗、蛋白质稳态失衡、自噬功能障碍）及拮抗性标志（代谢信号紊乱、细胞衰老清除障碍等）中的作用，并探讨其在神经退行性疾病（AD、ALS、HD）、心血管疾病、癌症等中的病理机制，提出通过调控剪接蛋白（如SF3B1）或特定剪接事件开发新型抗衰老策略。

Introduction

人类蛋白质编码基因的转录产物通常经历多种AS形式（如外显子跳跃、可变剪接位点选择），由顺式元件与RNA结合蛋白（RBPs）共同调控。剪接因子（如HnRNPs与SRSFs）的竞争性行为及DEAD-box解旋酶（DDX）家族的参与构成AS核心机制。研究发现，AS失调与阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病密切相关，提示靶向RBPs或核酸结合过程可能成为延缓衰老的突破口。

AS and primary hallmarks of aging

衰老的12项标志中，AS通过调控端粒酶活性（如TERT剪接变体）、DNA修复基因（如BRCA1）及自噬相关蛋白（如BECN1）影响基因组稳定性与蛋白质稳态。例如，SRSF6通过调控p53剪接变体（如Δ40p53）参与细胞衰老进程，而hnRNPA1的异常则导致端粒维持障碍。

AS in aging-related diseases and the promise of therapies

AS异常是神经退行性疾病的共性机制：在AD中，tau蛋白（MAPT）的可变外显子10剪接异常导致病理聚集；ALS中，TDP-43（TARDBP）的核质转运障碍与剪接失调直接相关。心血管疾病中，心肌细胞特异性剪接因子RBM20的突变可诱发扩张型心肌病。针对这些靶点，如反义寡核苷酸（ASOs）矫正SMN2外显子7跳跃，已展现治疗潜力。

Treatment

AS靶向治疗分为两类：广谱调控（如剪接体抑制剂Pladienolide靶向SF3B1）和特异性干预（如ASOs靶向致病剪接变体）。例如，靶向C9ORF72基因GGGGCC重复序列的ASOs可改善ALS病理，而调控SRSF1磷酸化的小分子化合物能恢复肿瘤抑制因子剪接平衡。

Conclusion

衰老的多维度特性要求跨标志联合干预。尽管基因疗法（如CRISPR-Cas9编辑剪接位点）和药物开发（如剪接体调节剂）仍处于实验阶段，但AS调控为延缓衰老提供了新视角。未来需进一步解析组织特异性剪接网络，并优化靶向递送系统以实现临床转化。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非原文信息，专业术语与符号均按原文格式保留。）