综述：靶向肥大细胞在疾病中的当前和未来治疗策略

这篇综述系统阐述了肥大细胞（MCs）在过敏性疾病、慢性荨麻疹（CSU）和肥大细胞增多症中的核心作用，重点介绍了靶向IgE-FcεRI、KIT、MRGPRX2等关键受体及BTK、Siglec等通路的治疗策略（包括单抗、小分子抑制剂和TKIs），并分析了临床转化挑战与未来精准治疗方向。

　　

肥大细胞：疾病中的双面角色

肥大细胞（MCs）作为组织驻留免疫细胞，以储存组胺、类胰蛋白酶等介质的颗粒著称。最新单细胞测序揭示人类MCs存在6种亚群，其表型和功能受微环境调控，这为靶向治疗带来挑战与机遇。

激活机制：三大关键受体

IgE-FcεRI通路：过敏原通过结合IgE交联FcεRIαβγγ四聚体，触发Lyn/Syk/BTK信号级联，导致脱颗粒和脂质介质合成。抗IgE单抗奥马珠单抗（Omalizumab）通过阻断IgE与FcεRI结合，已获批用于哮喘、CSU和食物过敏。

KIT-SCF轴：KIT受体D816V突变导致90%肥大细胞增多症患者出现MC恶性增殖。新一代TKIs如阿伐普替尼（Avapritinib）选择性抑制突变型KIT，显著降低血清类胰蛋白酶和骨髓MC负荷。

MRGPRX2神经炎症开关：该受体被物质P等内源性配体及万古霉素等药物激活，介导假性过敏反应。小分子拮抗剂INCB000262在特应性皮炎（AD）和CSU临床试验中展现潜力。

疾病战场：从过敏到肿瘤

过敏性疾病：MCs驱动哮喘急性支气管收缩，小鼠模型证明其缺失可减轻气道高反应性。BTK抑制剂瑞米替尼（Remibrutinib）在CSUⅢ期试验中实现12周症状显著缓解。

慢性荨麻疹：75%患者存在自身抗体（抗IgE或抗FcεRI），导致皮肤MC持续激活。抗KIT单抗Barzolvolimab通过耗竭皮肤MC使20例患者中19例激发试验转阴。

肥大细胞增多症：KIT突变导致MC在骨髓、皮肤等器官浸润。Midostaurin可抑制D816V突变型KIT，使60%晚期患者获得缓解。

治疗武器库：创新与迭代

靶向介质：

• 抗组胺药（如比拉斯汀）仍是CSU一线疗法，但40%患者应答不足
• 抗类胰蛋白酶单抗MTPS9579A因剂量不足在哮喘试验中折戟

细胞耗竭策略：

• 抗Siglec-8单抗Lirentelimab虽能抑制MC活化，但AD和CSUⅡ期试验未达终点
• 非耗竭性Siglec-6单抗AK006通过ITIM抑制MC活性，但临床疗效有限

未来方向：

• 针对MC亚群特异性标志物的精准治疗
• 平衡MC耗竭与宿主防御功能的长期安全性评估
• 联合靶向策略（如BTKi+抗KIT）可能突破耐药瓶颈

该领域正从广谱抑制转向精准干预，人类MCs的异质性图谱将为下一代疗法提供路线图。