妊娠期帕罗西汀暴露对大鼠雄性后代行为及海马细胞增殖的影响研究

本研究针对孕期抗抑郁药安全性争议，探讨了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）帕罗西汀对子代神经发育的影响。研究人员通过建立孕鼠ED12.5 -ED21 帕罗西汀暴露模型（1 mg/kg/day和2.5 mg/kg/day剂量组），发现高剂量组雄性后代在PD30 出现自发活动增加、高架十字迷宫（EPM）焦虑行为减少，且海马齿状回BrdU+ 细胞显著增多。该研究首次同步揭示孕期SSRI暴露与子代行为异常及海马神经发生异常的关联，为临床用药风险评估提供重要依据。

　　

在当代精神疾病治疗中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）已成为妊娠期抑郁症的一线用药，但这类药物能否穿越胎盘屏障影响胎儿神经发育，始终是医学界悬而未决的难题。随着流行病学研究陆续揭示SSRI暴露与子代自闭症、注意力缺陷等神经发育障碍的潜在关联，科学家们迫切需要厘清药物作用的具体机制。尤其值得注意的是，美国FDA早已对帕罗西汀发出妊娠早期用药警示，但关于其影响海马发育与功能的研究仍存在空白。

来自日本东京某研究机构的研究团队在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》发表的最新研究，首次通过动物实验系统评估了孕期帕罗西汀暴露对子代行为学及海马神经发生的双重影响。研究采用孕鼠ED_12.5
-ED₂₁
精准给药窗口，模拟人类妊娠中晚期药物暴露场景，通过口服探针确保给药准确性。关键技术包括：1）Wistar大鼠孕期精确给药模型建立；2）Y迷宫自发交替行为测试与EPM焦虑评估；3）BrdU标记检测海马齿状回细胞增殖；4）多时间点行为学与组织学关联分析。

行为测试结果显示，2.5 mg/kg/day帕罗西汀暴露组雄性后代在PD₃₀
表现出显著增高的自发活动量（p<0.05），EPM测试中闭臂停留时间较对照组减少28%（p<0.01），但Y迷宫空间工作记忆未受影响。海马细胞增殖分析发现，高剂量组齿状回BrdU⁺
细胞数较对照组增加1.9倍（p<0.001），且与自发活动量呈正相关（r=0.72）。剂量效应研究证实1 mg/kg/day组仅出现轻微行为改变，提示效应具有剂量依赖性。

这项研究的重要发现在于首次建立孕期帕罗西汀暴露-海马神经发生异常-子代行为改变的三元因果链条。特别值得注意的是，海马齿状回作为成年神经发生（adult neurogenesis）的关键区域，其异常增殖可能通过改变5-羟色胺能神经环路（serotonergic circuit）导致运动控制与情绪调节失衡。研究团队提出的"发育期5-羟色胺信号编程假说"为解释SSRI致行为异常提供了新视角——孕期SSRI可能通过下调海马5-羟色胺转运体（SERT）密度，永久性改变神经发生节律。

该研究的临床意义在于：1）为FDA妊娠用药分级提供实验依据；2）提示临床监测SSRI暴露子代的远期神经发育；3）确立海马神经发生作为评估抗抑郁药安全性的生物标志物。但研究也存在局限，如未考察雌性子代效应、未追踪成年期行为变化等。未来研究可结合单细胞测序等技术，深入解析帕罗西汀影响神经前体细胞（neural progenitor cells）分化的分子机制。