孕期血清素短暂耗竭对小鼠社会行为及ΔFosB/SERT表达的持久性影响研究

【编辑推荐】本研究通过孕期短暂抑制5-HT合成（PCPA处理），揭示胚胎期血清素波动可导致子代持续社交缺陷，并下调mPFC和NAc脑区的SERT（血清素转运体）及ΔFosB（神经可塑性标记物）表达。该发现为理解神经发育障碍（如自闭症）的胎盘-血清素机制提供了关键证据。

　　

在生命早期发育过程中，血清素（5-HT）作为关键的神经调节物质，不仅参与情绪和焦虑的调控，更是塑造大脑神经环路的重要营养因子。然而，孕期母体血清素水平的波动——尤其是未经治疗的产前抑郁导致的短暂性血清素不足——可能通过胎盘影响胎儿大脑发育，这与自闭症谱系障碍（ASD）等神经发育疾病的发病机制密切相关。尽管已有研究表明胎盘是胎儿血清素的主要来源，但短暂性血清素耗竭对子代社会行为及神经生物学的长期影响尚不明确。

为解答这一问题，阿根廷国家科学技术研究委员会（CONICET）与科尔多瓦大学的研究团队在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》发表了一项突破性研究。他们通过妊娠期（GD12.5-14.5）给予C57BL/6小鼠5-HT合成抑制剂PCPA（对氯苯丙氨酸），模拟人类产前血清素短暂缺乏状态，系统评估了子代从幼年到成年期的社会行为、焦虑/抑郁样行为变化，并结合免疫组化分析mPFC（内侧前额叶皮层）和NAc（伏隔核）中SERT（血清素转运体）与ΔFosB（慢性神经活动标记物）的表达模式。

关键技术方法包括：1）妊娠中期PCPA给药建立血清素耗竭模型；2）多阶段行为学测试（社交互动、强迫行为、超声波发声等）；3）免疫组化检测脑区特异性SERT和ΔFosB蛋白表达；4）母体行为评估排除养育行为干扰。

研究结果

1. 母体行为无显著改变：PCPA处理未引发孕鼠抑郁/焦虑样行为或母性照料异常，确保子代表型源于直接的血清素调控。
2. 子代持续性社交缺陷：血清素耗竭子代在青春期和成年期均表现出社交互动减少与非社交行为增加，提示关键发育窗口期的不可逆影响。
3. 神经分子标记改变：mPFC和NAc中SERT表达下降，反映血清素再摄取功能受损；ΔFosB减少则表明奖赏相关脑区的神经可塑性异常。

结论与意义
该研究首次证实，仅3天的孕期血清素扰动即可导致子代终身社交行为异常，并伴随mPFC-NAc神经环路的功能改变。ΔFosB的持续低表达提示这些脑区对自然奖赏的反应性降低，可能是社交动机缺陷的神经基础。更重要的是，这一发现为理解ASD等疾病的“胎盘-血清素假说”提供了直接实验证据，提示孕期血清素稳态监测可能成为神经发育障碍的早期预警指标。

研究还揭示了性别特异性反应的潜在可能（如SERT表达差异），为后续探索性别差异性疾病风险提供了方向。从转化医学角度看，该模型为开发针对产前血清素紊乱的干预策略（如胎盘靶向治疗）奠定了理论基础，尤其对权衡抑郁症孕妇用药风险具有重要参考价值。