综述：偏向性信号传导的多面性：机制与潜在治疗意义

这篇综述深入探讨了G蛋白偶联受体（GPCR）的偏向性信号传导（Biased Signaling）机制，提出配体通过选择性激活特定通路（如G蛋白或β-arrestin）可优化药物疗效并减少副作用。文章系统梳理了受体构象动态、信号偏倚（Bias）的分子基础，以及其在β1 /β2 -AR等靶点中的治疗潜力，为精准药物设计提供了理论框架。

　　

Abstract

受体介导的细胞激活常引发多种效应，而有趣的是，作用于同一受体的不同激动剂（Agonist）可能选择性激活部分信号通路，这种现象称为偏向性激动（Biased Agonism）。这一概念涵盖系统（生物体、组织或细胞）、受体及配体的相互作用，其中基因表达谱决定参与信号传导的蛋白质类型与定位。尽管本文聚焦GPCR，偏向性信号也广泛存在于核受体、受体酪氨酸激酶（RTK）等类型中。

Introduction

自20世纪末以来，偏向性信号（Biased Signaling）逐渐成为药理学研究核心。传统药效动力学从简单的激动-拮抗模型发展为包含超激动剂（Superagonist）、部分激动剂（Partial Agonist）及反向激动剂（Inverse Agonist）的复杂体系。偏向性配体通过稳定受体特定构象，优先激活G蛋白或β-arrestin通路，其效应高度依赖受体结构、配体特性及细胞环境。例如，β₂
-AR激动剂沙丁胺醇（Salbutamol）的支气管扩张作用与G_s
蛋白激活相关，而某些合成配体则偏向β-arrestin募集以减少心血管副作用。

G proteins and β-arrestins

G蛋白亚型（如G_s
、G_i
、G_q
）与β-arrestin亚型的表达差异是信号偏倚的关键。β-arrestin不仅参与受体脱敏，还能独立激活MAPK等通路。例如，血管紧张素II受体（AT₁
R）的β-arrestin偏向性配体可避免G蛋白介导的高血压反应，同时保留心脏保护作用。

Receptor Bias

受体自身变异（如剪接变体或突变）可导致固有偏倚。μ阿片受体（μOR）的DAMGO偏向激活G_i
蛋白，而吗啡（Morphine）则更依赖β-arrestin通路，后者与呼吸抑制等副作用相关。结构研究表明，受体跨膜螺旋的微小构象变化足以改变信号偏好。

Biased ligands

计算模拟与冷冻电镜技术揭示了配体如何通过“分子胶”作用稳定特定受体构象。例如，β₁
-AR的偏倚配体卡维地洛（Carvedilol）通过占据额外疏水口袋，选择性抑制β-arrestin募集，从而减少心力衰竭治疗中的细胞凋亡。

β-adrenergic receptors

β₁
-AR与β₂
-AR的偏向性配体是心血管药物研发热点。β₁
-AR的G_s
偏向激活可增强心肌收缩，而β-arrestin偏向配体则可能减少心律失常风险。

Prospects for biased agonist design

结合人工智能与高内涵筛选，未来药物设计将更精准调控受体动态。例如，针对κ阿片受体（κOR）的G蛋白偏向配体可能开发为无成瘾性镇痛药。

全文强调，偏向性信号研究不仅深化了对受体药理学认知，更为“一受体-多药物”的精准治疗范式奠定基础。