综述：游离脂肪酸受体2（FFA2）：作用机制、偏向性信号传导及临床前景

这篇综述系统阐述了游离脂肪酸受体2（FFA2/GPR43）的结构特征、偏向性信号（Biased signaling）机制及其在代谢和神经退行性疾病中的治疗潜力。文章重点解析了FFA2通过Gi/o 和Gq/11 通路调控炎症、胰岛素分泌和脂代谢的分子机制，并探讨了合成偏向性配体（如AZ1729）的临床转化价值。

　　

游离脂肪酸受体2（FFA2）的分子机制与治疗潜力

信号通路与生理功能

游离脂肪酸受体2（FFA2/GPR43）作为短链脂肪酸（SCFAs）的关键受体，通过耦合G_i/o
和G_q/11
通路调控多种生理过程。在免疫细胞中，FFA2激活抑制炎症反应；在脂肪组织中，它通过G_i/o
信号抑制脂解并改善胰岛素抵抗；而在胰腺β细胞中，其双向调节胰岛素分泌的特性取决于G_q/11
或G_i/o
的优势激活。有趣的是，FFA2与同源受体FFA3（GPR41）虽共享52%序列相似性，但对SCFAs的响应谱截然不同：FFA2对乙酸、丙酸和丁酸的敏感性相近，而FFA3更偏好丙酸和戊酸。

偏向性信号的结构基础

FFA2的偏向性信号（Biased signaling）现象源于配体诱导的受体构象变化。例如，合成配体AZ1729可选择性激活G_i/o
而非G_q/11
通路，这种“配体偏向性”与其结合口袋的微环境密切相关。冷冻电镜（cryo-EM）研究揭示，丁酸结合的FFA2呈现独特的跨膜螺旋倾斜，而合成配体CP-546则通过稳定受体胞内环构象促进β-抑制蛋白（β-arrestin）募集。

合成配体的治疗前景

针对FFA2的合成配体已展现出代谢疾病治疗的潜力。在糖尿病模型中，G_q/11
偏向性配体可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而G_i/o
偏向性配体可能通过抑制脂肪分解改善肥胖。此外，FFA2在肠-脑轴中调控肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）释放的作用，为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）提供了新的干预靶点。

挑战与展望

尽管FFA2配体的临床转化面临组织选择性不足等挑战，但基于受体结构设计的下一代偏向性配体有望精准调控特定通路。未来研究需进一步阐明FFA2在微生物群-宿主互作中的时空动力学，以及其与FFA3的功能协同机制。