综述：靶向血清素能系统治疗神经退行性疾病——新兴疗法与未解挑战

这篇综述系统阐述了血清素（5-HT）系统在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中的病理机制与治疗潜力。作者聚焦5-HT合成、代谢、受体（如5-HT1A R/5-HT4 R/5-HT7 R）及转运体（SERT）的异常调控，提出靶向干预策略（如SSRIs、MAOIs、受体配体），并探讨其在改善认知障碍、运动症状及神经保护中的转化价值。

　　

血清素能系统与神经退行性疾病的病理关联

血清素（5-hydroxytryptamine, 5-HT）作为中枢神经系统的重要神经递质，其功能异常与多种神经退行性疾病密切相关。在阿尔茨海默病（AD）中，早期研究发现中缝核的5-HT神经元丢失达20-40%，伴随皮层和海马区5-HT水平下降，与认知衰退和抑郁症状显著相关。帕金森病（PD）患者则表现为中缝核神经元Lewy小体沉积和纹状体5-HT能纤维减少，这些变化甚至早于多巴胺能神经元损伤。肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的脊髓和脑干中5-HT神经元退化，与运动功能恶化和生存期缩短直接关联。

分子机制与治疗靶点

5-HT生物合成与代谢失衡
5-HT由色氨酸（TRP）经限速酶色氨酸羟化酶（TPH）催化生成。AD和ALS患者中TPH活性降低，导致5-HT及其代谢物5-HIAA水平下降。靶向此通路的策略包括补充5-HTP前体或抑制单胺氧化酶（MAO）以延缓降解，如MAO-B抑制剂雷沙吉兰（rasagiline）在PD模型中显示神经保护作用。

受体特异性调控

• 5-HT_1A
  R：皮层和海马区表达丰富，拮抗剂如NAD-299可增强胆碱能传递，改善AD认知功能；激动剂8-OH-DPAT则通过抑制GABA能神经元间接促进多巴胺释放，缓解PD运动症状。
• 5-HT₄
  R：激活后通过cAMP/Epac1通路促进非淀粉样蛋白切割（sAPPα生成），减少Aβ沉积。激动剂RS-67333在AD转基因小鼠中显著降低脑内Aβ负荷。
• 5-HT₇
  R：组成性活性促进tau蛋白磷酸化，其反向激动剂SB-269970在tauopathy模型中减少神经纤维缠结形成。

疾病特异性治疗策略

AD/FTD：多靶点干预
选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）如西酞普兰（citalopram）通过上调α-分泌酶活性减少Aβ生成，而5-HT₆
R拮抗剂SB-271046通过调节谷氨酸能突触可塑性改善学习记忆。临床数据显示，SSRIs对轻度认知障碍患者的Aβ斑块有清除作用，但对晚期AD患者认知改善有限。

PD：运动与非运动症状管理
5-HT_2A
R反向激动剂匹莫范色林（pimavanserin）获批用于PD相关精神病，其通过抑制皮层过度活跃的谷氨酸能传递减轻幻觉。此外，5-HT_1A
R激动剂坦度螺酮（tandospirone）可缓解L-DOPA诱导的异动症，但可能加重震颤。

ALS：探索性疗法
5-HT能神经元退化导致脊髓运动神经元兴奋性失衡。临床前研究表明，5-HT_2B/2C
R拮抗剂SB-206553可减轻谷氨酸兴奋毒性，而5-HT₇
R拮抗剂IRL752（pirepemat）正在临床试验中评估其对跌倒频率的影响。

挑战与展望

尽管靶向5-HT系统的疗法展现出跨疾病的潜力，但受体亚型的选择性、血脑屏障穿透性及长期安全性仍需优化。例如，5-HT₆
R拮抗剂在ADⅢ期临床试验中未能达到主要终点，提示需结合生物标志物分层患者群体。未来研究应聚焦于精准调控特定脑区5-HT信号，并探索其与神经炎症、线粒体功能的交互作用。