新型钙通道α2 δ配体Crisugabalin的临床前滥用潜力评估：从动物模型到神经病理性疼痛治疗的安全选择

【编辑推荐】针对α2 δ亚基配体类药物（如加巴喷丁、普瑞巴林）存在的滥用风险问题，海思科医药团队通过大鼠静脉自给药、条件性位置偏爱（CPP）等5项动物模型评估新型药物Crisugabalin的滥用潜力。结果显示该药物无强化效应、无苯二氮卓类辨别刺激特性，且躯体依赖风险极低，为神经病理性疼痛提供了更安全的治疗选择。

　　

慢性疼痛作为涉及生理-心理-社会多维度交互的复杂综合征，其治疗面临巨大挑战。电压门控钙通道（VGCC）α₂
δ亚基配体类药物（如加巴喷丁、普瑞巴林）虽被广泛用于神经病理性疼痛治疗，但存在滥用风险报告——美国术后患者联用阿片类药物时呼吸抑制风险增加，英国用药过量死亡案例中常见该类药物痕迹。更棘手的是，这类药物在物质滥用人群中存在误用现象，而临床研究结果却相互矛盾：有研究显示普瑞巴林在娱乐性用药者中产生类似地西泮的欣快感，但健康受试者试验又未显示滥用倾向。

在此背景下，海思科医药团队开发的第三代α₂
δ配体Crisugabalin（HSK16149）展现出独特优势：临床前研究显示其对105个脱靶靶点无作用，且中枢神经系统影响弱于前代药物。为系统评估其滥用潜力，研究人员按照FDA《药物滥用潜力评估指南》要求，采用5项经典动物模型：1）基于丙泊酚自给药大鼠的静脉自我给药实验；2）以咪达唑仑为训练药物的辨别实验；3）条件性位置偏爱（CPP）实验；4）慢性给药后自发戒断观察；5）戊四唑诱导的小鼠惊厥模型。

关键技术方法包括：1）大鼠静脉导管植入术建立自给药模型；2）双盲设计的药物辨别实验（训练剂量咪达唑仑1.0 mg/kg）；3）三室CPP装置量化奖赏效应；4）慢性给药（28天）后监测戒断症状；5）戊四唑阈值法评估惊厥敏感性。所有实验均通过SAFE医学技术公司动物伦理审查（批准号IACUC-2022-296等）。

药物自我给药实验
在已建立丙泊酚自我给药行为的大鼠中，Crisugabalin（0.1-10 mg/kg/infusion）未表现出强化效应，主动按压次数与生理盐水对照组无统计学差异（p>0.05），而阳性对照丙泊酚组维持稳定自给药行为。

药物辨别研究
训练大鼠准确辨别咪达唑仑（1.0 mg/kg）后，Crisugabalin（3-100 mg/kg）未引发剂量相关的咪达唑仑样辨别反应，最高剂量组泛化率仅22.3%，显著低于咪达唑仑自身（89.5%，p<0.001）。

条件性位置偏爱
与生理盐水组相比，Crisugabalin（10-100 mg/kg）处理组大鼠在药物配对室停留时间无显著增加（p>0.05），而吗啡（5 mg/kg）阳性对照组表现出典型CPP效应（停留时间增加64%）。

躯体依赖评估
在自发戒断实验中，仅最高剂量Crisugabalin（100 mg/kg）组出现轻微体重下降（<5%）和理毛行为增加，但未观察到震颤、腹泻等典型戒断症状。戊四唑惊厥实验中，慢性Crisugabalin处理组与对照组惊厥阈值无差异（p>0.05），而苯巴比妥阳性对照组阈值显著降低。

这些结果证实Crisugabalin在治疗剂量范围内：1）不激活中脑边缘多巴胺奖赏通路；2）不产生苯二氮卓类药物的主观效应；3）不形成环境条件性奖赏记忆；4）躯体依赖风险显著低于普瑞巴林（FDA报告显示后者可诱发轻度戒断综合征）。值得注意的是，即使在100 mg/kg（相当于人体最大推荐剂量10倍）的超治疗剂量下，其依赖表现也远弱于同类已上市药物。

该研究首次系统评估了第三代α₂
δ配体的滥用潜力，其方法论创新在于：1）采用丙泊酚自给药模型而非传统可卡因模型，更贴近临床联合用药场景；2）通过多维度实验交叉验证，避免单一模型的局限性。临床转化意义在于为神经病理性疼痛患者提供了兼具疗效与安全性的新选择，尤其适用于合并物质滥用史的高风险人群。目前Crisugabalin已在中国获批用于糖尿病周围神经痛和带状疱疹后神经痛，其III期临床试验（NCT06422117）正在推进中枢性神经痛适应症。未来研究可进一步探索其与阿片类药物的相互作用机制，以及长期用药后的神经适应性变化。