综述：USP1抑制：从靶点发现到临床转化的探索之旅

这篇综述系统阐述了去泛素化酶USP1在DNA损伤应答（DDR）中的核心作用，重点揭示其通过调控PCNA和FANCD2-FANCI单去泛素化促进跨损伤合成（TLS）和链间交联（ICL）修复的机制。文章强调USP1抑制剂与BRCA1突变肿瘤的合成致死效应，及其与PARP抑制剂的协同作用，同时介绍了RO7623066（KSQ-4279）等临床阶段抑制剂的最新进展，为克服PARP耐药提供了新策略。

　　

USP1功能
作为去泛素化酶（DUB）家族成员，泛素特异性蛋白酶1（USP1）通过水解单泛素化修饰精确调控DNA损伤修复关键蛋白。其核心底物包括增殖细胞核抗原（PCNA）和Fanconi贫血通路蛋白FANCD2-FANCI复合物：在跨损伤合成（TLS）中，USP1移除PCNA-K164位点的单泛素化标记，终止易错DNA聚合酶的招募；在链间交联（ICL）修复时，则通过去泛素化FANCD2-FANCI促进修复复合体解离。这种双重调控使USP1成为基因组稳定性守护者，尤其在BRCA1缺陷肿瘤中呈现代偿性高表达。

靶点验证与机制突破
2018年Lim等首次证实USP1敲除与BRCA1双等位突变存在合成致死效应。机制上，BRCA1缺失导致同源重组（HR）缺陷的肿瘤细胞高度依赖USP1介导的备用修复通路。更引人注目的是，USP1抑制剂与PARP抑制剂奥拉帕尼联用可产生协同杀伤效应——PARP抑制诱发SSB积累转化为DSB后，USP1阻断进一步削弱TLS和ICL修复能力，形成"双重修复阻断"效应。临床前研究还发现，USP1抑制剂能逆转铂类耐药，这与其干扰Rev1/Polζ依赖的跨损伤合成密切相关。

临床转化进展
目前进入临床试验的USP1抑制剂呈现差异化设计：

• RO7623066（KSQ-4279）在I期剂量递增中显示可控安全性，贫血为主要剂量限制毒性，药效学证实可剂量依赖性降低FANCD2单泛素化水平
• SIM0501和HSK39775采用独特变构抑制机制，临床前显示对骨肉瘤和结直肠癌模型显著活性
• XL309-101则聚焦与尼拉帕利的联合用药方案

未来展望
USP1靶向治疗仍需解决三大挑战：生物标志物开发需区分HRD亚型敏感性差异；联合用药时序优化有待探索；长期用药可能引发的骨髓抑制风险需监控。随着更多临床数据披露，这一靶点有望为BRCA突变肿瘤、铂耐药复发卵巢癌等难治性疾病提供新选择。