综述：hiPSC模型在遗传性心肌病中的特征和药理学反应

这篇综述系统评估了90项研究，全面总结了人类诱导多能干细胞源性心肌细胞（hiPSC-CMs）在遗传性心肌病（HCM/ACM/DCM）建模中的应用，揭示了钙处理（Ca2+ ）、动作电位（AP）和线粒体功能等核心病理表型，并评述了基因编辑、离子通道调节剂（如mavacamten）和代谢干预等治疗策略的转化潜力。

　　

遗传性心肌病的hiPSC模型：从病理机制到精准治疗

4.1 肥厚型心肌病（HCM）

肥厚型心肌病以心室壁增厚和肌节蛋白变异为特征，其中MYBPC3和MYH7基因突变占主导。hiPSC-CMs模型显示，MYBPC3缺失导致细胞肥大、肌节紊乱和钙处理异常，而MYH7突变（如R453C）则引发高收缩性和代谢重编程。值得注意的是，肌球蛋白抑制剂mavacamten能显著改善多类HCM模型的超收缩表型，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）则通过调节Na⁺
/Ca²⁺
稳态缓解舒张功能障碍。

4.2 致心律失常性心肌病（ACM）

ACM与桥粒蛋白（PKP2/DSP/DSC2）缺陷相关，表现为脂质沉积和电传导异常。PKP2突变hiPSC-CMs中，PPARγ通路过度激活导致脂肪生成，而DSC2变异则诱发钙火花（Ca²⁺
sparks）和钠电流（I_Na
）减弱。螺内酯通过阻断钾电流（I_K
）有效纠正ACM相关心律失常，而腺相关病毒（AAV）介导的基因补充可恢复桥粒结构。

4.3 扩张型心肌病（DCM）

DCM模型（如TTN截短突变和PLN-R14del）显示收缩力下降和内质网应激（UPR）激活。铁代谢调控和RhoA通路激活可修复肌动蛋白聚合，而磷酸二酯酶3抑制剂（PDE3i）虽改善收缩功能但可能诱发猝死。值得注意的是，BAG3缺陷引发蛋白酶体超负荷，而PDGFRA抑制剂crenolanib能稳定FLNC突变细胞的肌节结构。

5. 表型重叠与治疗策略

跨疾病比较发现，钙处理障碍和线粒体功能受损是共性病理特征。基因编辑技术（如碱基编辑ABE）在修复DSP和RBM20突变中展现潜力，而靶向Wnt/β-catenin通路可缓解TMEM43相关脂肪浸润。hiPSC-CMs的局限性包括细胞成熟度不足，但新型代谢培养基和机械应力培养能显著提升模型可靠性。

6. 未来方向

建立标准化表型分析流程（如高通量钙瞬变检测）和开发器官芯片模型将是下一阶段重点。针对交叉病理机制（如蛋白毒性应激）的泛心肌病疗法，以及基于患者特异性hiPSC-CMs的“芯片临床试验”（CTiD）设计，有望推动精准医疗进程。