综述：寡核苷酸疗法与递送系统的药物学视角

（编辑推荐）本综述系统探讨RNA疗法（包括mRNA疫苗、RNAi等）的临床转化进展，涵盖RNA结构功能、化学修饰（如磷酸骨架/核糖修饰）及递送系统挑战，并汇总已获批治疗杜氏肌营养不良、β-地中海贫血等遗传病的寡核苷酸药物，为基因治疗（Gene Therapy）领域提供前沿视角。

　　

Abstract
基因治疗在疾病治疗中具有核心地位。继辉瑞-BioNTech和Moderna基于mRNA的COVID-19疫苗后，针对杜氏肌营养不良、家族性淀粉样变性、血友病A/B等致命遗传病的基因疗法陆续获批。本文综述了RNA疗法的分子机制，包括内源性RNA种类、结构功能关系，以及提升RNA稳定性和靶向性的化学修饰策略，并对已临床应用的基因疗法进行系统性总结。

Significance Statement
RNA疗法的临床转化近年取得突破性进展。本综述详述了RNA类型多样性、结构功能特性、化学修饰技术，以及截至撰稿时所有获批RNA药物的作用机制与应用。

Introduction and brief history
从孟德尔豌豆实验到现代基因治疗，遗传学认知的演变催生了核酸药物的诞生。1865年孟德尔提出遗传定律，1902年Archibald Garrod将其与人类疾病关联，为基因治疗奠定理论基础。

Structure and function of RNA
RNA的多级结构（一级序列至四级空间构象）决定其功能。核糖核苷酸通过磷酸二酯键连接，碱基配对（如A-U、G-C）形成茎环结构，而非经典配对（如Hoogsteen键）调控RNA-蛋白质相互作用。tRNA的L型三级结构和核酶的催化活性位点均为功能关键。

Chemical modifications to RNAs
为提高RNA药物稳定性，常对磷酸骨架（硫代磷酸酯）、核糖2'-位（2'-O-甲基化）及碱基进行修饰。锁核酸（LNA）和肽核酸（PNA）可增强核酸酶抗性，而5'-端帽类似物（如m⁷
GpppN）能减少免疫原性。

Delivery systems for RNAs
RNA递送面临多重屏障：带负电的寡核苷酸需借助阳离子脂质体（LNP）或聚合物载体穿越细胞膜；聚乙二醇（PEG）修饰可延长循环时间；GalNAc偶联技术实现肝靶向递送。

Approved RNA therapeutics
全球寡核苷酸药物市场2023年达38.5亿美元，主要增长动力来自RNAi药物（如Patisiran）和mRNA疫苗。脊髓性肌萎缩症药物Nusinersen（反义寡核苷酸）和β-地中海贫血疗法Luspatercept均为代表性案例。

Discussion and future directions
当前挑战包括组织特异性递送精度、脱靶效应（Off-target effects）及免疫激活风险。新型纳米载体和碱基编辑技术（Base Editing）或将成为下一代RNA疗法的突破口。

Conflict of interest
作者声明无利益冲突。

Financial support
研究受美国国立卫生研究院（NIH R01DK135817、R56HL156806）及美国心脏协会（AHA 24PRE1181407）资助。