综述：热量限制及其模拟物的免疫调节作用：自身免疫疾病治疗的新潜在策略

这篇综述系统阐述了热量限制（CR）及其模拟物（CRMs）通过细胞内在/外在途径调控免疫细胞功能的机制，重点探讨了其在多发性硬化（MS）、炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫疾病中的治疗潜力。文章整合了临床前与临床证据，提出CR/CRMs通过代谢重编程（如AMPK/mTOR通路）和免疫调节（如调节Th17/Treg 平衡）实现抗炎作用，同时指出转化医学面临的挑战。

　　

热量限制与免疫系统的交响曲

热量限制（CR）作为一种减少热量摄入但不造成营养不良的饮食干预，已被证实能通过复杂的细胞内在和外在机制调节免疫系统。其核心在于触发AMPK激活和mTOR抑制等代谢通路，导致线粒体功能优化和表观遗传修饰改变。这种代谢重编程直接影响先天免疫细胞——如树突细胞（DCs）和巨噬细胞的炎症因子分泌，同时通过SIRT1去乙酰化酶调控CD4⁺
T细胞分化，抑制促炎的Th17细胞而增强调节性T细胞（T_reg
）功能。

模拟自然的药理策略

CR模拟物（CRMs）如二甲双胍和白藜芦醇，通过靶向CR相关通路实现"无饥饿的疗效"。二甲双胍通过抑制线粒体复合物I降低ATP合成，模拟CR的代谢压力；而白藜芦醇激活SIRT1，复制CR的表观遗传调控。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，MS动物模型）中，这些药物显著减轻神经炎症，其机制涉及血脑屏障完整性的保护和少突胶质细胞存活率的提升。

临床转化的双刃剑

尽管CR在IBD患者中显示降低IL-6和TNF-α水平，在RA中改善关节肿胀，但其免疫抑制作用可能增加感染风险。更棘手的是人类长期CR的依从性问题——CALERIE试验揭示即使有监督，2年CR仅实现平均11.7%的热量削减。CRMs虽规避了饮食限制，但个体代谢差异导致疗效波动，如雷帕霉素在SLE患者中可能诱发糖代谢异常。

未来方向的三大突破点

1. 精准免疫代谢图谱：单细胞测序揭示CR对B细胞亚群（如自身反应性B1细胞）的特异性影响
2. 微生物组协同：短链脂肪酸介导的肠道菌群-免疫轴调控机制
3. 生物标志物开发：基于NAD⁺
   /NADH比率或酮体水平预测个体化响应

这篇综述勾勒出一个充满希望的图景：通过解码CR与免疫系统的对话，或将改写自身免疫疾病的治疗范式，而克服转化障碍需要跨学科协作的创新解决方案。