综述：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在心力衰竭之外的心血管治疗靶点

这篇综述系统阐述了SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净）超越降糖作用的多效性心血管保护机制，涵盖心力衰竭（HF）、缺血性心脏病（IHD）、心律失常、瓣膜病、心肌病等疾病领域，并探讨其在心肾保护、抗炎、代谢调控（如酮体利用、AMPK激活）及新兴领域（如神经保护、肿瘤心脏病学）的应用前景。

　　

超越降糖：SGLT2抑制剂的心血管多效性革命

引言

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂最初作为口服降糖药问世，却在心血管领域引发范式转变。从EMPA-REG OUTCOME试验首次揭示恩格列净的心血管获益开始，这类药物已成为心力衰竭（HF）治疗的第四大支柱，其作用远超单纯的血糖控制。

从药理学到代谢调控

SGLT2抑制剂通过抑制肾脏近端小管葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄（每日约70-100g葡萄糖），同时诱导渗透性利尿和轻度体重下降（2-3kg）。其独特之处在于：

• 代谢灵活性：促进脂肪分解和酮体生成，优化心肌能量代谢（β-羟基丁酸利用率提升）
• 离子稳态：抑制心肌细胞晚期钠电流（late-I_Na
  ）和Na⁺
  /H⁺
  交换器（NHE1），减轻钙超载
• 抗炎抗氧化：下调NF-κB、NLRP3炎症小体，减少活性氧（ROS）生成

心力衰竭：从HFrEF到HFpEF的突破

在射血分数降低型心衰（HFrEF）中，DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验证实达格列净和恩格列净可降低心血管死亡或心衰住院风险25-30%。对于射血分数保留型心衰（HFpEF），DELIVER试验首次证明其改善症状和预后的能力，可能与减轻心室僵硬度、降低充盈压有关。

缺血性心脏病：从分子机制到临床转化

动物模型显示，SGLT2抑制剂通过STAT3激活增强线粒体功能，减少心肌梗死面积达40%。临床研究如EMMY试验证实，急性心梗（AMI）后72小时内启用恩格列净可降低NT-proBNP水平。EMPA-REG OUTCOME的亚组分析提示非致死性心梗风险降低14%，但EMPACT-MI试验未达到主要终点，提示需更精准的患者分层。

瓣膜病与心肌病：新兴战场

在主动脉瓣狭窄（AS）患者中，心肌活检显示SGLT2表达与纤维化标志物（TGF-β、胶原）正相关。DapaTAVI试验首次证明达格列净可改善经导管主动脉瓣置换（TAVI）术后心功能。对于肥厚型心肌病（HCM），正在进行的EMPA-REPAIR试验探索其对运动耐量的影响。

心律失常：离子通道的微妙调控

基础研究揭示SGLT2抑制剂通过：

• 抑制钙/钙调蛋白依赖性激酶II（CaMKII），减少RyR2介导的钙泄漏
• 缩短动作电位时程，降低延迟后除极（DADs）风险
  DECLARE-TIMI 58显示达格列净降低房颤/房扑风险19%，但DELIVER试验未重复此结果，可能与人群差异有关。

心肾联动保护

通过调节管球反馈，SGLT2抑制剂降低肾小球内压（eGFR初期短暂下降后长期稳定）。CREDENCE和EMPA-KIDNEY试验证实其延缓糖尿病和非糖尿病肾病患者肾功能恶化的能力，KDIGO指南推荐用于尿白蛋白/肌酐比≥200mg/g的患者。

超越心血管：神经保护与抗癌潜力

临床前数据显示：

• 脑缺血模型中，SGLT1/2敲除通过HIF-1α/VEGF通路减小梗死体积
• 增加脑源性神经营养因子（BDNF），改善阿尔茨海默病模型认知功能
• 在肿瘤心脏病学中，抑制SGLT2可减轻蒽环类药物心脏毒性（左室射血分数下降风险降低38%）

未来展望

超过20项III期试验正在进行，涵盖从术后房颤预防（EMPOAF试验）到肿瘤治疗相关心功能不全（PROTECTAA试验）等新领域。随着对衰老细胞清除（senolysis）和PD-L1调节等机制的深入，SGLT2抑制剂或将成为21世纪最富想象力的多靶点治疗药物。