揭秘γ-羟基丁酸在哺乳动物脑中的非经典受体靶点：CaMKIIα的发现与神经调控新机制

γ-羟基丁酸（GHB）是一种多功能分子，但其神经药理学机制长期未明。本研究通过开发高选择性GHB类似物，首次鉴定Ca2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα亚基（CaMKIIα）为GHB的高亲和力靶点，揭示了GHB通过同时作用于抑制性GABAB 受体和兴奋性突触CaMKIIα整合脑内信号传导的分子机制，为神经保护、癫痫和成瘾治疗提供了新靶点。

　　

在神经科学领域，γ-羟基丁酸（GHB）一直是个充满谜团的分子。这种由抑制性神经递质GABA代谢产生的小分子，既是临床治疗发作性睡病的药物，又是臭名昭著的"迷奸药"，其双重身份背后隐藏着复杂的神经机制。过去40年间，科学家们虽然发现GHB在脑内存在高亲和力结合位点，但其分子身份始终成谜，被戏称为"幽灵受体"。与此同时，GHB作为GABA_B
受体弱激动剂的特性也无法解释其全部生理效应，这种认知鸿沟严重阻碍了对其神经调控机制的深入理解。

为破解这一难题，国际药理学联合会的研究团队展开系统性研究。研究采用多学科交叉策略，首先通过理性药物设计开发出HOCPCA等选择性GHB类似物作为分子探针，运用光亲和标记技术结合定量化学蛋白质组学鉴定靶点；利用基因敲除动物模型进行功能验证；通过X射线晶体学解析复合物结构；并在脑缺血等疾病模型中评估药理作用。

研究结果部分，"γ-羟基丁酸结合位点的药理学定义"证实GHB高亲和力位点具有独特分布特征：前脑高表达、小脑几乎缺失，且发育过程中表达量逐渐增加。"CaMKIIα作为新型γ-羟基丁酸靶点"部分通过基因敲除实验证实，[³
H]HOCPCA结合在Camk2a^-/-
小鼠脑组织中完全消失，而在Camk2b^-/-
中保留。"GHB类似物作为CaMKIIα枢纽配体"揭示配体结合于枢纽域内部空腔，与Arg453等关键残基相互作用，5-HDC结合可使蛋白热稳定性提升29°C。"神经保护效应"部分显示，HOCPCA在光血栓模型中能将治疗时间窗延长至12小时，并恢复缺血后CaMKIIα Thr286磷酸化水平。

这项发表于《Pharmacological Reviews》的研究首次将CaMKIIα确立为GHB的高亲和力靶点，解开了困扰领域40年的科学谜题。结构生物学研究揭示的枢纽域结合位点为开发选择性CaMKIIα调节剂提供了全新靶点。特别值得注意的是，GHB通过同时作用于抑制性突触的GABA_B
受体和兴奋性突触的CaMKIIα，可能扮演着整合脑内兴奋-抑制平衡的关键角色。在脑缺血模型中观察到的神经保护效应，为开发卒中治疗药物提供了新思路。该发现不仅重塑了对GHB神经生物学的认知框架，更为理解代谢物介导的跨突触信号调控开辟了新视角，对神经精神疾病和神经退行性疾病的治疗具有重要启示意义。