产后丙酸暴露通过破坏海马胍丁胺稳态诱发大鼠自闭症谱系障碍样表型：社交缺陷与认知障碍的机制研究

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)缺乏有效治疗靶点的难题，通过建立产后丙酸(PPA)诱导的大鼠ASD模型，首次揭示海马胍丁胺(agmatine)代谢紊乱是ASD核心症状的关键机制。研究发现PPA通过降低agmatine浓度、上调其降解酶agmatinase，引发神经炎症(TNF-α/IL-6)、BDNF信号异常及GABA/谷氨酸失衡，而慢性agmatine干预可逆转上述病理改变。该研究为ASD提供了新型生物标志物和治疗策略，具有重要转化价值。

　　

自闭症谱系障碍（ASD）作为全球发病率快速攀升的神经发育疾病，每100名儿童中就有1例患者。其核心症状——社交障碍、刻板行为和认知缺陷，至今缺乏特异性治疗药物。更棘手的是，ASD的发病机制如同拼图缺失关键模块：虽然遗传因素占主导，但肠道菌群代谢产物丙酸（PPA）等环境因素被证实可穿透血脑屏障，通过干扰神经递质、诱发神经炎症等途径模拟ASD表型。近年临床研究更发现，ASD患者脑内一种神秘分子胍丁胺（agmatine）水平异常降低，这种由精氨酸脱羧酶（ADC）合成的神经调质，兼具抗焦虑、抗抑郁和神经保护等多重功效，在ASD动物模型中已展现改善社交缺陷的潜力。然而，agmatine代谢紊乱是否直接参与ASD发病？其作用靶点在哪里？这些问题成为破解ASD治疗困局的关键突破口。

为此，来自中国的研究团队创新性地采用产后海马定向注射PPA（25 μg/0.25 μl/侧）建立ASD大鼠模型，通过行为学测试（Morris水迷宫、高架十字迷宫等）、神经化学分析（HPLC检测agmatine浓度）及分子生物学技术（ELISA检测细胞因子、免疫组化分析GFAP⁺
星形胶质细胞），系统探究了海马agmatine代谢通路在ASD中的作用。

主要技术方法
研究选用Sprague Dawley大鼠建立PPA诱导的ASD模型，通过立体定位技术进行双侧海马注射。采用三箱社交实验、Morris水迷宫评估社交与认知功能，结合HPLC检测海马agmatine、GABA和谷氨酸含量，ELISA定量TNF-α、IL-6和BDNF水平，免疫组化分析GFAP⁺
细胞密度，并利用Western blot检测ADC和agmatinase蛋白表达。

研究结果

Agmatine及agmatinergic调节剂改善PPA处理大鼠的社交能力
三箱社交实验显示，PPA组大鼠与陌生鼠互动时间显著减少（P < 0.001），而agmatine治疗可逆转这种社交缺陷[F_PPA×Chamber
(1,28)=74.51]。分子层面发现PPA使海马agmatine浓度降低42%，同时其降解酶agmatinase表达上调2.3倍，提示代谢失衡是社交障碍的重要机制。

神经化学与病理改变
PPA引发海马GABA/谷氨酸比例失调（降低37%），促炎因子TNF-α和IL-6水平分别升高2.1倍和1.8倍，而神经营养因子BDNF减少56%。GFAP免疫染色显示PPA组星形胶质细胞增生达对照组的2.4倍，伴随CA1区神经元排列紊乱，这些改变与焦虑样行为（高架十字迷宫开放臂停留时间减少62%）和空间记忆损伤（Morris水迷宫逃避潜伏期延长3倍）显著相关。

讨论与意义
该研究首次阐明海马agmatine稳态破坏是PPA诱导ASD样表型的核心环节：PPA通过上调agmatinase加速agmatine降解，进而触发神经炎症-氧化应激-突触可塑性损伤的级联反应。更关键的是，慢性agmatine干预不仅能恢复GABA能抑制/谷氨酸能兴奋的平衡，还通过BDNF/ERK/CREB通路改善突触功能，这为ASD提供了精准治疗靶点。从转化医学角度看，海马agmatine浓度或可作为ASD诊断的生物标志物，而靶向agmatin酶的小分子抑制剂开发将成为未来研究方向。论文发表于《Pharmacology Biochemistry and Behavior》，为理解环境-肠-脑轴在ASD中的作用提供了实验范式。