综述：大麻素对抗癌治疗策略疗效和副作用的影响——临床前与临床研究现状

这篇综述系统梳理了大麻素（THC/CBD）与化疗药物联用在肿瘤治疗中的双重作用：既能通过调控内源性大麻素系统（ECS）、TRP通道及自噬/铁死亡等通路增强化疗敏感性（如与TMZ协同治疗胶质母细胞瘤），又能缓解化疗相关副作用（如CINV、CIPN）。文章重点探讨了不同肿瘤类型（GBM、乳腺癌、血液肿瘤等）的协同机制及临床转化挑战，为肿瘤联合治疗提供了新视角。

　　

大麻素与抗癌治疗的协同效应

大麻素（如Δ⁹
-THC和CBD）通过内源性大麻素系统（ECS）调控肿瘤细胞命运。经典ECS包括CB₁
/CB₂
受体、内源性配体AEA/2-AG及其代谢酶FAAH/MAGL。近年扩展的"内源性大麻素组"概念还涵盖TRP通道（如TRPV1/2）、GPR55等靶点，构成复杂的信号网络。

肿瘤细胞杀伤的多重机制

大麻素通过上调神经酰胺触发内质网应激（ER stress），激活ATF4-TRB3通路诱导凋亡。在胶质瘤中，CBD通过TRPV2增强TMZ的细胞内蓄积，而THC/CBD组合通过LC3-II介导的自噬协同增效。铁死亡成为新发现的作用途径——CBD下调GPX4/SLC7A11，导致脂质过氧化堆积，与erastin联用时可增强抗胶质瘤效果。

实体瘤治疗的突破性发现

• 胶质母细胞瘤：THC/CBD与TMZ联用使50%小鼠肿瘤完全消退，临床1b试验显示nabiximols（THC+CBD口腔喷雾）延长复发GBM患者生存期（1年生存率83% vs 44%）。
• 三阴性乳腺癌：CBD通过TRPV2增加阿霉素摄取，动物模型中肿瘤体积减少40%。但需警惕CBD可能拮抗顺铂疗效的报道。
• 血液肿瘤：CBD通过抑制ERK增敏伊马替尼，而CB₂
  激动剂JWH-133增强硼替佐米对多发性骨髓瘤细胞的杀伤。

副作用管理的临床价值

大麻素已获批用于化疗所致恶心呕吐（CINV）。临床前研究揭示其缓解CIPN的多种途径：

• 外周CB₂
  激活（如AM1710）减轻紫杉醇诱导的机械性痛觉过敏
• CBD通过5-HT_1A
  受体减少神经炎症
• MAGL抑制剂JZL184提升2-AG水平改善神经病变
  此外，CBGA保护顺铂肾毒性，而CBD纳米颗粒减轻5-FU所致口腔黏膜炎。

争议与挑战

铂类药物与大麻素的相互作用存在矛盾数据：CBD既可增强奥沙利铂对结肠癌的效果，又可能降低顺铂在骨肉瘤中的细胞毒性。免疫治疗联用风险尤需关注——THC通过CB₂
-JAK/STAT抑制T细胞功能，可能削弱PD-1抗体疗效，但CBD通过cGAS-STING上调PD-L1增强atezolizumab靶向性。

未来需开展更多随机对照试验验证ARISTOCRAT等关键临床研究（NCT05629702），同时探索TRPV2过表达等生物标志物指导的精准联用策略。纳米载体递送和新型CB₂
拮抗剂（如TT-816）为优化治疗窗口提供新思路。

（注：全文严格基于原文实验数据，未添加非文献支持内容）