综述：当前B类G蛋白偶联受体靶向治疗的偏向信号传导研究现状

这篇综述系统梳理了B类GPCR（G protein-coupled receptors）靶向药物的信号偏向性（biased signalling）研究进展，重点探讨了GLP-1、CGRP、PTH1 等受体药物的通路偏好（pathway preference）与临床疗效关联，为开发精准靶向（如Gαs /β-arrestin偏向）的代谢病、偏头痛和骨质疏松药物提供新思路。

　　

B类G蛋白偶联受体（GPCRs）作为药物靶点的黄金家族，近年来因其独特的"偏向信号传导"特性引发研究热潮。这类受体的15个成员通过差异激活Gα_s
、Gα_q
或β-arrestin等效应分子，在代谢、神经和骨骼疾病治疗中展现出惊人的临床价值。

偏向信号：药物设计的罗盘
配体结合后诱导的受体构象变化如同"分子密码"，决定下游信号通路的激活模式。GLP-1受体激动剂替尔泊肽（tirzepatide）通过稳定Tyr¹
-Trp³⁰⁶
相互作用网络，产生偏向Gα_s
的特性，使其在降糖减重方面优于传统药物。而骨质疏松药物阿巴帕肽（abaloparatide）因弱化R₀
构象稳定性，减少了高钙血症副作用。

受体伴侣：RAMPs的变奏曲
受体活性修饰蛋白（RAMPs）如同"分子调音师"，显著改变CTR/CLR家族受体的药理特性。AMY₁
受体（CTR+RAMP1）与AMY₃
（CTR+RAMP3）对胰淀素（amylin）的响应差异，解释了其在糖代谢和摄食调控中的不同作用。最新开发的卡格列肽（cagrilintide）更在AMY₃
受体上表现出β-arrestin偏向性，这种受体亚型特异性偏倚为肥胖治疗提供新思路。

CGRP拮抗剂的通路选择性
偏头痛治疗领域，CGRP受体单抗erenumab与"吉泮"类小分子（gepants）的差异令人玩味。虽然都能阻断cAMP通路，但奥塞吉泮（olcegepant）对CREB磷酸化的选择性抑制提示：精准阻断特定致病通路（如三叉神经节中的ERK激活）可能减少胃肠道副作用。值得注意的是，α/βCGRP亚型与AMY₁
/CGRP受体的交叉激活现象，部分解释了当前药物响应率的个体差异。

时空动力学：被忽视的维度
鲑鱼降钙素（sCT）与受体近乎不可逆的结合特性，使其产生持续的信号输出，这种"时间维度偏倚"显著区别于瞬时作用的人降钙素。类似地，PTH₁
受体激动剂LA-PTH通过延长R₀
构象维持时间，实现了长效钙调节。这些发现促使研究者重新审视传统EC₅₀
/IC₅₀
评价体系的局限性。

未解之谜与未来方向
当前研究存在三大盲区：RAMP组合的生理相关性尚未明确；受体剪接变体（如PAC₁
受体SV1）的偏倚特性研究匮乏；翻译障碍突出——90%的配体表征使用过表达细胞系。采用GEMTA传感器等新技术，在胰岛β细胞、三叉神经元等原代细胞中验证药物特性，将成为突破临床转化瓶颈的关键。

随着冷冻电镜和分子动力学模拟的发展，B类GPCR的"构象图谱"正被逐步解密。未来药物设计或将像"拼装乐高"般，通过组合不同信号元件（如Gα_s
选择性+低β-arrestin募集）定制理想药理特征。这种"信号通路工程"策略，有望在代谢疾病、慢性疼痛等领域催生新一代精准疗法。