综述：通过表观遗传重编程重置衰老时钟：天然产物的启示

（编辑推荐）本综述系统探讨了表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等）在衰老时钟调控中的核心作用，揭示了天然产物通过纠正失衡的表观遗传重编程（如ATP依赖的染色质重塑异常、RNA修饰变化）延缓器官衰老的潜力，为抗衰老干预提供了新靶点。

　　

Abstract

表观遗传修饰在生理和病理条件下调控基因表达的关键作用已被广泛认知，其重编程过程是区分时序年龄与生物年龄的核心标志。近年研究发现，组蛋白修饰失衡（如H3K27me³
）、DNA甲基化模式改变、ATP依赖的染色质重塑失调以及m⁶
A等RNA修饰变化共同构成衰老的表观遗传特征。天然产物因其多靶点特性，在纠正上述紊乱中展现出独特优势，部分已进入临床试验阶段。

Introduction

衰老伴随心血管疾病、神经退行性疾病等风险显著升高，其本质与表观遗传漂变（epigenetic drift）密切相关。天然产物如黄酮类、多酚类通过调控SIRT1/HDACs等表观遗传酶，可逆转年龄相关的基因沉默异常，这为开发新型抗衰老药物提供了分子基础。

Aging clock and the determinant factors

组织衰老呈现级联效应，而表观遗传时钟（如Horvath时钟）能精准预测器官功能衰退。研究发现，染色质开放状态（ATAC-seq检测）与干细胞耗竭直接相关，提示染色质重塑复合物（如SWI/SNF）是干预衰老的关键靶标。

Epigenetic reprogramming in longevity

DNA羟甲基化（5hmC）水平下降是衰老的共性特征，而天然化合物EGCG可通过抑制DNMTs恢复甲基化稳态。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂如白藜芦醇，则能通过激活FOXO3通路延长模式生物寿命。

Imbalance of histone modifications

核小体重塑（含H2A.Z变体）异常导致异染色质丢失，而天然产物芹菜素可上调H4K16ac水平，改善端粒相关染色质沉默。值得注意的是，H3K4me3/H3K27me3双标记的"二价结构域"在衰老干细胞中显著减少。

Conclusions and perspectives

当前挑战在于天然产物的核靶向递送效率，而纳米载体技术或能突破这一瓶颈。未来需结合单细胞多组学（scATAC-seq+scRNA-seq）深入解析表观遗传异质性，为个性化抗衰老策略提供依据。