综述：急性髓系白血病偏向信号传导、糖基化及药物敏感性的研究

这篇综述深入探讨了急性髓系白血病（AML）中偏向信号传导（biased signaling）与糖基化修饰（PTM）的相互作用及其治疗潜力。文章系统分析了G蛋白偶联受体（GPCR）、受体酪氨酸激酶（RTK）等关键靶点的异常激活机制，提出通过调控糖基化修饰（如CXCR4受体）可优化药物选择性，克服传统疗法的耐药性和毒性。研究为开发靶向FLT3-ITD、PI3K-Akt等通路的精准疗法提供了新思路。

　　

G蛋白偶联受体的功能基础与糖基化
作为人体最庞大的受体家族，G蛋白偶联受体（GPCR）通过七次跨膜结构域（TM1-TM7）感知外界信号。在急性髓系白血病（AML）中，GPCR的糖基化修饰显著改变受体构象——例如CXCR4受体过度糖基化会增强其与配体CXCL12的亲和力，进而异常激活β-arrestin依赖的PI3K-Akt通路，促进白血病干细胞（LSC）的迁移和耐药。这种糖基化依赖的偏向信号传导，为开发变构调节剂提供了精准靶点。

受体酪氨酸激酶的病理驱动
FLT3-ITD突变型受体酪氨酸激酶（RTK）在AML中通过偏向性激活MAPK和STAT5通路，导致髓系分化阻滞。值得注意的是，糖基化修饰能调控RTK的二聚化效率：c-KIT受体的特定糖链缺失会使其更倾向于激活促凋亡的JNK通路而非促存活的ERK通路，这种特性可被用于设计选择性激酶抑制剂。

核激素受体的治疗潜力
全反式维甲酸（ATRA）通过核激素受体（NHR）PML-RARα诱导早幼粒细胞分化，堪称偏向配体疗法的典范。最新研究发现，糖基化状态能决定NHR的共调节因子募集偏好——PPARγ的O-GlcNAc修饰会增强其与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的结合，从而特异性抑制白血病细胞的糖酵解代谢。

临床转化与未来挑战
当前FLT3抑制剂米哚妥林（Midostaurin）联合化疗已将FLT3-ITD患者5年生存率提升至50%，但耐药问题依然突出。通过单细胞多组学技术解析LSC异质性、开发糖基化酶特异性抑制剂（如OGA/OGT调节剂），以及优化GPCR偏向性配体的变构调节策略，将成为突破治疗瓶颈的关键。

结论
AML的病理本质是糖基化修饰与偏向信号传导的恶性循环。靶向CXCR4糖基化位点的纳米抗体、FLT3-ITD的变构抑制剂等新一代疗法，正推动肿瘤治疗进入"信号通路精准导航"时代。未来需建立基于患者特异性糖基化图谱的个体化治疗体系，才能真正实现"去耐药化"治疗愿景。