microRNA-34基因缺失揭示雄性小鼠心理应激诱导心脏脆弱性的分子机制

本研究针对慢性心理应激（RSD）导致心血管疾病风险增加的机制不明问题，通过构建miR-34a/b/c三敲除（TKO）小鼠模型，结合行为学测试和心脏功能分析，首次发现miR-34家族通过调控线粒体功能和凋亡通路对心脏应激损伤具有保护作用，为心理应激相关心脏疾病的防治提供了新靶点。

　　

心血管疾病（CVDs）长期位居全球死因首位，其中慢性心理应激作为独立危险因素备受关注。尽管急性应激反应机制已较明确，但长期心理应激如何导致心脏损伤的分子机制仍是未解之谜。近年研究发现，微小RNA（microRNA）家族成员miR-34在心脏和脑组织中具有双重调控作用：既参与心力衰竭进程，又调节应激行为反应。这种"一心一脑"的特殊属性，使其成为探索心理-心脏轴机制的理想切入点。

来自罗马大学的研究团队在《Physiology》发表的研究中，利用独创的miR-34a/b/c三敲除（TKO）小鼠模型，结合重复社交挫败（RSD）应激范式，通过多维度分析首次揭示：在基础状态下无表型异常的TKO小鼠，经历慢性应激后会出现显著的心脏纤维化加重、线粒体功能受损和凋亡调控紊乱，证明miR-34家族是维持心脏应激适应力的关键保护因子。

研究采用10-12周龄C57Bl/6背景的野生型（WT）和TKO雄性小鼠，通过为期10天的RSD建立心理应激模型。关键技术包括：行为学测试（开放场地试验OFT和社交互动测试SIT）、心脏组织Masson染色定量纤维化、高分辨率呼吸仪检测线粒体功能、Western blot分析凋亡相关蛋白表达。

【Animals】
研究使用CD1品系攻击鼠和C57Bl/6背景的WT/TKO实验鼠，通过严格的年龄和性别匹配控制变量。

【Repeated social defeat does not alter sociability in absence of miR-34s】
行为学分析显示：虽然TKO小鼠在RSD后未出现典型社交回避（与WT类似），但其体重恢复延迟，提示存在独特的应激适应模式。

【Discussion】
心脏表型分析发现三大关键差异：TKO小鼠应激后心脏纤维化面积增加2.3倍；线粒体复合物I活性降低37%；促凋亡蛋白BAX/BCL-2比值显著升高。这些改变在WT小鼠中均未出现，证实miR-34缺失会特异性放大应激的心脏损伤效应。

【Conclusions】
该研究突破性地揭示了miR-34家族的双重时空调控特性：在病理状态下（如心衰）可能发挥促病作用，但在生理性应激反应中却是不可或缺的心脏保护因子。这种"阴阳平衡"的特性提示，针对miR-34的干预策略需要精确区分疾病阶段和应激状态。研究建立的TKO应激模型为解析心理-心脏交互机制提供了新工具，也为开发应激相关性心脏疾病的精准防治策略奠定了理论基础。

特别值得注意的是，Rossella Ventura团队发现的线粒体功能异常与凋亡通路激活的耦合现象，可能代表心理应激诱导心脏损伤的核心机制。这种"代谢-死亡"信号轴的失调，在缺乏miR-34调控时表现得尤为显著，暗示这些微小RNA可能是维持心脏能量稳态与细胞存活平衡的分子开关。这些发现为理解长期心理压力如何"侵蚀"心脏健康提供了全新的分子视角。