金丝桃属植物中新型螺四环多环多异戊二烯化酰基间苯三酚衍生物的发现及其神经保护活性研究

本研究从中国特有植物金丝桃(Hypericum wilsonii)中分离鉴定出4个结构新颖的多环多异戊二烯化酰基间苯三酚(PPAPs)化合物hyperwilsols A-D，其中hyperwilsol A具有罕见的6/6/5/5螺四环骨架。通过X射线衍射和计算化学等手段解析绝对构型，发现hyperwilsols A-C等化合物能显著抑制H2 O2 诱导的PC-12细胞损伤，其中hyperuralone A对LPS诱导的NO生成抑制IC50 达7.11 μM，为神经退行性疾病治疗提供了新候选分子。

　　

在天然药物化学领域，金丝桃属植物因其独特的次生代谢产物而备受关注。其中多环多异戊二烯化酰基间苯三酚(PPAPs)类化合物因其复杂的结构和多样的生物活性成为研究热点。这类化合物通常具有抗抑郁、抗肿瘤和神经保护等药理作用，如著名的hyperforin就是抗抑郁药的重要先导化合物。然而，随着研究的深入，科学家们发现现有PPAPs的结构多样性仍显不足，特别是具有特殊骨架的化合物发现较少，这限制了其作为药物先导化合物的开发潜力。同时，在神经退行性疾病治疗领域，现有药物存在靶点单一、副作用大等问题，亟需从天然产物中寻找新型神经保护剂。

为解决这些问题，陕西某高校的研究团队对中国特有植物金丝桃(Hypericum wilsonii)开展了系统研究。通过现代分离鉴定技术，研究者成功获得20个PPAPs类化合物，其中4个为全新结构。最引人注目的是hyperwilsol A，该化合物具有前所未有的6/6/5/5螺四环骨架，其核心结构被鉴定为spiro[1,2-dioxane-3,11'-[3,12]dioxatricyclo[6.4.0.0^1,5
]dodecane] scaffold。研究还发现多个化合物具有显著的神经保护和抗神经炎症活性，相关成果发表在《Phytochemistry》上。

研究者主要采用以下关键技术：高分辨质谱(HRESIMS)确定分子式；核磁共振(NMR)结合计算机辅助结构解析(CASE)技术构建分子骨架；X射线单晶衍射确定绝对构型；量子化学计算(包括DP4+概率分析和ECD计算)验证立体构型；采用BV-2小胶质细胞和PC-12细胞模型评价神经保护和抗炎活性。

【结构解析】
通过HRESIMS确定hyperwilsol A分子式为C₂₆
H₄₂
O₅
。¹
H NMR显示9个甲基单峰信号，结合2D NMR构建出独特的螺四环骨架。X射线衍射最终确认其绝对构型，量子化学NMR计算(DP4+分析)进一步验证了结构准确性。

【生物活性】
在LPS诱导的BV-2细胞模型中，hyperuralone A(16)和yezo'otogirin A(17)抑制NO生成的IC₅₀
分别为7.11±0.50和10.18±1.75 μM。在H₂
O₂
诱导的PC-12细胞损伤模型中，hyperwilsols A-C(1-3)、hyperscabin K(9)和hypelodin B(10)均表现出显著神经保护作用。

【结论与意义】
该研究首次报道了具有6/6/5/5螺四环骨架的PPAPs，丰富了天然产物的结构类型。活性研究表明这些化合物通过多靶点作用发挥神经保护效应，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗提供了新思路。研究方法上，将传统分离技术与现代计算化学相结合，为复杂天然产物的结构解析建立了范本。该成果不仅拓展了对金丝桃属植物化学多样性的认识，也为开发新型神经保护药物提供了重要先导化合物。