Melodinus suaveolens中新型阿司匹林型双吲哚生物碱的发现及其抗结肠癌活性研究

本研究从药用植物Melodinus suaveolens中分离出12种结构新颖的阿司匹林型双吲哚生物碱（MBIAs），包括首例二氢呋喃环连接的vindoline-aspidosperma型化合物melosuadimin A（1）及其氧化衍生物（2-3）。通过核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRESIMS）解析结构，并发现化合物2能显著抑制结肠癌细胞增殖，诱导凋亡和G2 /M期阻滞，为抗癌药物研发提供了新骨架。

　　

研究背景与意义
在天然药物化学领域，单萜双吲哚生物碱（Monoterpenoid bisindole alkaloids, MBIAs）因其复杂的结构和显著的抗癌活性备受关注。明星药物长春碱（vinblastine）和长春新碱（vincristine）的成功，揭示了双吲哚骨架在抗肿瘤中的核心作用。然而，现有MBIAs的结构多样性有限，且部分单体化合物（如vindoline）活性较弱，亟需挖掘新型骨架。夹竹桃科植物Melodinus属是MBIAs的天然宝库，其中M. suaveolens在民间用于治疗疝气等疾病，但对其生物碱的系统研究仍存空白。

研究设计与技术方法
中国科学院昆明植物研究所的研究团队通过柱层析从M. suaveolens茎部提取物中分离出12种新生物碱（1-12），利用紫外光谱（UV）、核磁共振（¹
H/¹³
C NMR、2D NMR）和高分辨电喷雾质谱（HRESIMS）解析结构，并通过MTT法评估其对HCT-116等结肠癌细胞系的细胞毒性。

研究结果

1. 结构解析：

   • Melosuadimin A（1）为C₄₂
     H₄₆
     N₄
     O₆
     ，含二氢呋喃环连接的vindoline-aspidosperma型骨架；化合物2（C₄₂
     H₄₆
     N₄
     O₇
     ）为1的C3–N₄
     键断裂产物；化合物4含独特的1,2-氧氮杂环己烷结构。

2. 活性评价：

   • 化合物2对结肠癌细胞表现出选择性抑制（IC₅₀
     < 10 μM），通过激活caspase-3诱导凋亡，并阻滞细胞周期于G₂
     /M期。

结论与意义
该研究首次报道了以二氢呋喃环为连接单元的aspidosperma型双吲哚生物碱，拓展了MBIAs的结构多样性。化合物2的强效抗增殖机制为结肠癌靶向治疗提供了先导化合物，同时揭示了天然产物骨架修饰（如C–N键断裂）对活性的调控作用。相关成果发表于《Phytochemistry》，为后续结构优化和机制研究奠定基础。