靶向G6PD调控代谢重编程：Ovatodiolide抗肾纤维化的新机制

本研究针对慢性肾脏病(CKD)中肾纤维化(RF)缺乏靶向治疗的难题，首次揭示传统中药成分Ovatodiolide(Ova)通过特异性结合葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的Lys403位点，抑制磷酸戊糖途径(PPP)过度激活，从而改善代谢重编程并缓解RF。该发现为开发代谢干预疗法提供了新靶点，具有重要转化价值。

　　

在全球高血压、糖尿病和老龄化加剧的背景下，慢性肾脏病(CKD)已成为影响10-15%人口的重大公共卫生问题。作为CKD的核心病理特征，肾纤维化(RF)表现为细胞外基质过度沉积和肾小管萎缩，最终导致肾功能衰竭。当前临床使用的血管紧张素受体阻滞剂等药物仅能通过血流动力学机制延缓病情，且伴随高钾血症等副作用。更令人担忧的是，过去数十年针对RF分子机制的临床试验大多折戟沉沙。传统中药及其活性成分因其多靶点调控特性，为这一困境带来了新希望。

珠江医院的研究团队在《Phytomedicine》发表的研究，首次将目光投向唇形科植物广防风的主要成分Ovatodiolide(Ova)。这种已被证实具有抗炎、抗肿瘤活性的天然化合物，在动物实验中展现出惊人的抗纤维化效果。研究人员通过单侧缺血再灌注损伤(UIRI)和单侧输尿管梗阻(UUO)两种小鼠模型，结合质谱分析、蛋白质芯片、表面等离子共振(SPR)和分子对接等技术，系统揭示了Ova通过代谢调控缓解RF的全新机制。

Ova alleviates tubular injury and inhibits RF in mouse models of CKD
实验显示，25和50 mg kg^?1
day^?1
剂量的Ova治疗显著减轻了小鼠肾小管损伤和纤维化程度，效果优于阳性对照药替米沙坦(Tel)。组织学分析表明，Ova能有效抑制胶原沉积和肌成纤维细胞活化，这一发现为天然产物抗纤维化提供了直接证据。

Ova targets G6PD to regulate metabolic reprogramming
深入机制研究发现，Ova特异性结合G6PD的Lys403位点，通过促进该位点乙酰化抑制酶的二聚体形成，从而精准调控其活性。值得注意的是，Ova仅将G6PD活性抑制至生理水平，而非完全阻断，这种"温和调控"特性避免了完全抑制PPP可能引发的细胞毒性，体现出天然药物的独特优势。在TGF-β1刺激的肾小管上皮细胞(RTECs)中，研究者通过siRNA和突变质粒实验证实，G6PD介导的代谢重编程是Ova发挥作用的关键通路。

讨论与意义
这项研究首次将传统中药成分Ova的药用价值拓展至肾脏疾病领域，创新性地揭示了代谢重编程与RF的因果关系。不同于现有药物仅针对血流动力学或炎症因子，Ova通过精准调控G6PD这一代谢枢纽酶，从能量供应源头干预纤维化进程。特别值得关注的是，Ova对G6PD活性的"适度抑制"策略，既阻断了病理性的PPP过度激活，又保留了基础代谢需求，这种"智能调控"模式为代谢靶向药物设计提供了新思路。

从转化医学角度看，该研究不仅为CKD治疗提供了候选药物，更重要的是建立了"代谢干预-纤维化缓解"的完整证据链。未来针对G6PD乙酰化修饰的深入研究，或将为代谢性疾病治疗开辟全新途径。正如作者所言，这项成果为开发"既能有效干预病理过程，又不干扰生理功能"的精准疗法树立了典范。